Основен // Тестове

Ангиотензин

Ангиотензин (гръцки Angeion - съд + лат. Tensio - напрежение) е биологично активен олигопептид, който повишава кръвното налягане; в организма се произвежда от серумен а2-глобулин под въздействието на стария ренин. С намаляване на бъбречното кръвоснабдяване и недостиг на натриеви йони в организма, ренинът се освобождава в кръвта, който се синтезира в юкстагломеруларния апарат на бъбреците. Как ренин протеиназата влияе на серумния а2-глобулин (така нареченият хипертензиноген), докато се отделя декапептид, наречен ангиотензин 1. Под въздействието на конвертаза (АСЕ), 2 аминокиселини (левцин и хистидин) се отделят от физиологично инертната молекула на ангиотенин I и биологично активният октапептид е ангиотензин 2, който има висока физиологична активност. Значителна част от тези трансформации се случва, когато кръвта преминава през белите дробове. Трябва да се отбележи, че ангиотензинът бързо се разрушава от ангиотензинази (по-специално аминопептидаза), това се случва чрез разцепване на аминокиселини от N-крайния край на пептидната молекула. Важно е да знаете, че полуживотът на ангиотензин е 60-120 секунди. Ангиотензиназите се намират в много тъкани, но най-високата им концентрация е в еритроцитите. В допълнение към горното, трябва да се добави, че има механизъм за улавяне на молекулите на ангиотензин от съдовете на вътрешните органи. Комплекс от биологично активни вещества, взаимодействащи помежду си, образуват така наречената ренин-ангиотензин-алдостеронова система, която участва в регулирането на кръвообращението и водно-солевия метаболизъм.

Ангиотензинът е разтворим в ледена оцетна киселина, във вода и етилен гликол, но слабо разтворим в етанол, неразтворим в етил хлороформ, етер; разгражда се в биологични течности и в алкална среда, съдържаща ангиотензинази; има слаба имунологична активност. Ангиотензинът, за разлика от норепинефрина, не предизвиква отделянето на кръв от депото, а по отношение на силата и естеството на вазоконстрикторния ефект, той значително надвишава норепинефрина. Този факт се обяснява с наличието на чувствителни ангиотензинови рецептори само в прекапилярните артериоли, които са разположени неравномерно в тялото. Следователно ефектът на ангиотензин върху различни съдове не е еднакъв. Ефектът на системния пресор се проявява чрез намаляване на бъбречния, чревния и кожния кръвен поток и увеличаването му в сърцето, мозъка и надбъбречните жлези. Потенцирането на работата на миокарда на лявата камера е вторичен резултат от промените в хемодинамичните параметри, но трябва да се отбележи, че при експерименти върху папиларни мускули е установен лек директен потенциращ ефект на ангиотензин 2 върху работата на сърцето. Високите дози ангиотензин 2 могат да причинят вазоконстрикция в мозъка и сърцето. Ангиотензин 2 има директен ефект върху сърцето и кръвоносните съдове и се медиира чрез ефекта върху централната нервна система и ендокринните жлези, увеличавайки секрецията на норепинефрин и адреналин от надбъбречните жлези, които усилват вазоконстрикторните симпатични реакции и ефекти върху екзогенния норепинефрин. Ефектът на ангиотензин 2 върху чревните мускули е намален в резултат на блокада на холинергичните ефекти на атропин сулфата и, обратно, се усилва от холинестеразните инхибитори. Основните сърдечно-съдови отговори на ангиотензин 2 се формират в резултат на неговия пряк ефект върху съдовите гладки мускули. Пресорният ефект на ангиотензин 2 продължава след блокиране както на α-, така и на β-адренергичните рецептори, след денервация на каротидния синус, трансекция на блуждаещия нерв, въпреки че тежестта на тези реакции може да варира значително. Влиянието на нервната система върху производството на ангиотензин в кръвния серум може да се извърши чрез тонуса на старите съдове, колебанията в кръвното налягане и, вероятно, в резултат на директни ефекти върху производството на ренин. Адренергичните нерви завършват близо до клетките на юкстагломерулния комплекс.

Физиологични функции на ангиотензин 2 в организма:

1. поддържане на кръвното налягане на нормално ниво, въпреки разликите в приема на натрий в организма;
2. предотвратяване на рязко намаляване на кръвното налягане;
3. регулиране на състава на извънклетъчната течност, особено натриеви и калиеви йони.

Ангиотензин 2 активира биосинтеза на алдостерон в надбъбречните жлези и от своя страна реабсорбцията на натриеви йони в бъбреците и води до забавяне на последния в организма. Ангиотензин 2 увеличава производството на вазопресин (ADH), което допринася за задържането на вода в тялото, тъй като влияе на процесите на реабсорбция на бъбречна вода. В същото време ангиотензин 2 причинява появата на жажда. Ангиотензин 2 е важен фактор, който допринася за поддържането на хомеостазата на организма в условия на загуба на течност, натрий и намаляване на кръвното налягане. Повишаването на активността на ренин-ангиотензиновата система засяга патогенезата на някои форми на артериална хипертония, исхемична болест на сърцето, сърдечна недостатъчност, мозъчно-съдови инциденти и др. Ангиотензин 2 също допринася за повишаване на тонуса на вегетативната нервна система, особено нейното симпатиково разделение, хипертрофия на миокарда, ремоделиране на левия миокард вентрикула, както и стените на кръвоносните съдове. Във фармакотерапията на тези сърдечно-съдови заболявания потискането на ефекта на ангиотензин 2 върху прицелните органи е от голямо значение, което се постига чрез използване на блокери на β-адренергичните рецептори (инхибиране освобождаването на ренин в бъбреците и съответно образуването на междинен продукт - ангиотензин 1), използвайки АСЕ инхибитори (каптоприл, еналаприл, лизиноприл, периндоприл, моексиприл и др.), ангиотензин 2 рецепторни блокери (лозартан, валсартан). В допълнение, препаратите за ангиотензин 2 (ангиотензинамид) се използват като антихипертензивно лекарство..

Добре е да се знае

• Еналаприл
• Ангиотензиноген
• Каптоприл

© VetConsult +, 2015 г. Всички права запазени. Използването на всякакви материали, публикувани на сайта, е разрешено при условие, че има връзка към ресурса. Когато копирате или частично използвате материали от страниците на сайта, е задължително да поставите директна хипервръзка, отворена за търсачките, намиращи се в подзаглавието или в първия абзац на статията.

Ангиотензин: синтез на хормони, функции, рецепторни блокери

Ангиотензинът е пептиден хормон, който причинява стесняване на кръвоносните съдове (вазоконстрикция), високо кръвно налягане и освобождаване на алдостерон от надбъбречната кора в кръвта.

Ангиотензинът играе значителна роля в системата ренин-ангиотензин-алдостерон, която е основната цел на лекарствата, които понижават кръвното налягане.

Основният механизъм на действие на ангиотензин 2 рецепторните антагонисти е свързан с AT блокадата₁-рецептори, поради което неблагоприятното въздействие на ангиотензин 2 върху съдовия тонус се елиминира и високото кръвно налягане се нормализира.

Нивото на ангиотензин в кръвта се повишава с бъбречна хипертония и бъбречни новообразувания, произвеждащи ренин, и намалява с дехидратация, синдром на Conn и отстраняване на бъбреците.

Синтез на ангиотензин

Предшественикът на ангиотензин е ангиотензиноген - протеин от класа глобулин, който принадлежи към серпините и се произвежда главно от черния дроб.

Производството на ангиотензин 1 се осъществява под въздействието на ренин върху ангиотензиногена. Ренинът е протеолитичен ензим, който е един от най-значимите бъбречни фактори, участващи в регулирането на кръвното налягане, докато самият той не притежава пресорни свойства. Ангиотензин 1 също няма вазопресорна активност и бързо се превръща в ангиотензин 2, който е най-мощният от всички известни пресорни фактори. Превръщането на ангиотензин 1 в ангиотензин 2 се дължи на отстраняването на С-крайните остатъци под въздействието на ангиотензин-конвертиращ ензим, който присъства във всички тъкани на тялото, но се синтезира най-много в белите дробове. Последващото разграждане на ангиотензин 2 води до образуването на ангиотензин 3 и ангиотензин 4.

Освен това способността да образува ангиотензин 2 от ангиотензин 1 се притежава от тонин, химази, катепсин G и други серинови протеази, което е така нареченият алтернативен път за образуване на ангиотензин 2.

Ренин-ангиотензин-алдостеронова система

Системата ренин-ангиотензин-алдостерон е хормонална система, която регулира кръвното налягане и обема на кръвта в тялото.

Лекарства, които действат чрез блокиране на ангиотензиновите рецептори, са разработени в хода на изучаването на инхибиторите на ангиотензин 2, които са в състояние да блокират неговото образуване или действие и по този начин да намалят активността на ренин-ангиотензин-алдостероновата система.

Каскадата ренин-ангиотензин-алдостерон започва със синтеза на препреренин чрез транслация на иРНК на ренин в юкстагломеруларните клетки на аферентните артериоли на бъбреците, където проренинът се образува от препреренин. Значителна част от последните се освобождава в кръвния поток чрез екзоцитоза, но част от проренин се превръща в ренин в секреторните гранули на юкстагломерулни клетки и след това също се освобождава в кръвния поток. Поради тази причина нормалният обем на циркулиращия проренин в кръвта е много по-висок от концентрацията на активен ренин. Контролът на производството на ренин е определящ фактор за активността на системата ренин-ангиотензин-алдостерон.

Ренинът регулира синтеза на ангиотензин 1, който няма биологична активност и действа като предшественик на ангиотензин 2, който е силен директен вазоконстриктор. Под негово влияние има стесняване на кръвоносните съдове и последващо повишаване на кръвното налягане. Има и протромботичен ефект - регулира адхезията и агрегацията на тромбоцитите. В допълнение, ангиотензин 2 усилва освобождаването на норепинефрин, увеличава производството на адренокортикотропен хормон и антидиуретичен хормон и може да предизвика жажда. Чрез увеличаване на налягането в бъбреците и стесняване на еферентните артериоли, ангиотензин 2 увеличава скоростта на гломерулна филтрация.

Ангиотензин 2 упражнява своето действие върху клетките на тялото чрез ангиотензинови рецептори (АТ рецептори) от различни видове. Ангиотензин 2 има най-голям афинитет към AT₁-рецептори, които са локализирани главно в гладката мускулатура на кръвоносните съдове, сърцето, някои области на мозъка, черния дроб, бъбреците, надбъбречната кора. Полуживотът на ангиотензин 2 е 12 минути. Ангиотензин 3, образуван от ангиотензин 2, има 40% от своята активност. Полуживотът на ангиотензин 3 в кръвния поток е приблизително 30 секунди, в телесните тъкани - 15-30 минути. Ангиотензин 4 е хексопептид и е сходен по свойства на ангиотензин 3.

Продължителното повишаване на концентрацията на ангиотензин 2 води до намаляване на чувствителността на клетките към инсулин с висок риск от развитие на захарен диабет тип 2.

Ангиотензин 2 и извънклетъчното ниво на калиевите йони са сред най-важните регулатори на алдостерона, който е важен регулатор на калиевия и натриевия баланс в организма и играе значителна роля в контрола на обема на течността. Той увеличава реабсорбцията на вода и натрий в дисталните извити тубули, като събира канали, слюнчени и потни жлези и дебелото черво, причинявайки отделянето на калиеви и водородни йони. Повишената концентрация на алдостерон в кръвта води до забавяне в организма на натрий и повишена екскреция на калий в урината, т.е. до намаляване на нивото на този микроелемент в кръвния серум (хипокалиемия).

Повишени нива на ангиотензин

При продължително повишаване на концентрацията на ангиотензин 2 в кръвта и тъканите се увеличава образуването на колагенови влакна и се развива хипертрофия на гладкомускулните клетки на кръвоносните съдове. В резултат на това стените на кръвоносните съдове се удебеляват, вътрешният им диаметър намалява, което води до повишаване на кръвното налягане. Освен това се случва изчерпване и дегенерация на клетките на сърдечния мускул, последвано от тяхната смърт и заместване от съединителна тъкан, което е причина за развитието на сърдечна недостатъчност..

Продължителният спазъм и хипертрофия на мускулния слой на кръвоносните съдове причиняват влошаване на кръвоснабдяването на органи и тъкани, главно на мозъка, сърцето, бъбреците и зрителния анализатор. Продължителната липса на кръвоснабдяване на бъбреците води до тяхната дистрофия, нефросклероза и образуване на бъбречна недостатъчност. При недостатъчно кръвоснабдяване на мозъка се наблюдават нарушения на съня, емоционални разстройства, намален интелект, памет, шум в ушите, главоболие, световъртеж и др. Сърдечната исхемия може да се усложни от ангина пекторис, инфаркт на миокарда. Недостатъчното кръвоснабдяване на ретината води до прогресивно намаляване на зрителната острота.

Ренинът регулира синтеза на ангиотензин 1, който няма биологична активност и действа като предшественик на ангиотензин 2, който служи като силен директен вазоконстриктор.

Продължителното повишаване на концентрацията на ангиотензин 2 води до намаляване на чувствителността на клетките към инсулин с висок риск от развитие на захарен диабет тип 2.

Ангиотензин 2 блокери

Блокерите на ангиотензин 2 (антагонисти на ангиотензин 2) са група лекарства, които понижават кръвното налягане.

Лекарства, които действат чрез блокиране на ангиотензиновите рецептори, са разработени в хода на изследването на инхибиторите на ангиотензин 2, които са в състояние да блокират неговото образуване или действие и по този начин да намалят активността на системата ренин-ангиотензин-алдостерон. Тези вещества включват инхибитори на синтеза на ринин, инхибитори на образуването на ангиотензиноген, инхибитори на ангиотензин-конвертиращия ензим, антагонисти на ангиотензиновите рецептори и др..

Ангиотензин 2 рецепторните блокери (антагонисти) са група антихипертензивни лекарства, които комбинират лекарства, които модулират функционирането на ренин-ангиотензин-алдостероновата система чрез взаимодействие с ангиотензиновите рецептори.

Основният механизъм на действие на ангиотензин 2 рецепторните антагонисти е свързан с AT блокадата₁-рецептори, като по този начин елиминира неблагоприятния ефект на ангиотензин 2 върху съдовия тонус и нормализира високото кръвно налягане. Приемът на лекарства от тази група осигурява дългосрочен антихипертензивен и органопротективен ефект..

Продължават клиничните изпитвания за изследване на ефикасността и безопасността на блокерите на ангиотензин 2 рецептора..

Ангиотензин: хормонални функции, рецепторни блокери, синтез

Ангиотензинът е пептиден хормон, който причинява повишаване на кръвното налягане чрез свиване на кръвоносните съдове.

В човешкото тяло ангиотензинът изпълнява следните функции:

• провокира свиване на периферните кръвоносни съдове;
• стимулира производството и секрецията на алдостерон в надбъбречната кора;
• свива съдовете в бъбреците, като по този начин намалява притока на кръв, което води до намаляване на гломерулната филтрация;
• засяга централната нервна система, като увеличава производството на антидиуретичен хормон или вазопресин.

Хормонът действа много кратко (няколко минути), след това се разрушава и се образуват неактивни ензими.

Блокери на ангиотензиновите рецептори

Блокерите на ангиотензин 2 (антагонисти на ангиотензин 2) включват лекарства, които понижават кръвното налягане. Има следните групи лекарства, които влияят на нивото на хормона в организма:

• инхибитори на образуването на ангиотензин;
• инхибитори на синтеза на ренин;
• инхибитори на ангиотензин-конвертиращия ензим.

Тези лекарства взаимодействат с ангиотензиновите рецептори, повлияват работата на системата ренин-ангиотензин-алдостерон, което води до постепенно или рязко намаляване на кръвното налягане.

Активните вещества, постъпващи в човешкото тяло, блокират AT рецепторите, поради което неговият неблагоприятен ефект върху съдовия тонус се елиминира, а високото кръвно налягане се нормализира.

Когато приемате лекарства от тази група, често се появяват следните нежелани реакции:

• главоболие;
• виене на свят;
• безсъние;
• кашлица;
• запушване на носа;
• промени в максиларните синуси;
• болка в корема, гърдите, краката;
• гадене;
• метеоризъм;
• мускулна слабост;
• повишена умора.

По-рядко пациентите, приемащи лекарства от тази група, развиват анемия, анафилактични реакции, уртикария, зрително увреждане, фарингит, ларингит, кървене от носа, запек, гастрит, дерматит, суха кожа, плешивост. Понякога лекарствата могат да доведат до психични разстройства, които се проявяват като нарушения на съня, кошмари, безпокойство, объркване, депресия.

Ако нивото на ангиотензин 2 се повиши в организма за дълъг период, тогава броят на колагеновите влакна се увеличава, в резултат на което гладкомускулните клетки на кръвоносните съдове хипертрофират.

Противопоказания за терапия са следните заболявания и / или състояния:

• тежка чернодробна недостатъчност;
• състояние след бъбречна трансплантация;
• бременност и кърмене;
• индивидуална непоносимост към компоненти.

Лекарството за понижаване на кръвното налягане, дозировката, продължителността на лечението и схемата трябва да се предписват от лекар след лична консултация.

Хормонен синтез

Производството на ангиотензин 1 идва от ангиотензиноген, който от своя страна се синтезира от черния дроб. Това вещество е протеин от класа глобулини, свързани със серпини. Ренинът (протеолитичен ензим) действа върху ангиотензиногена. Той няма притискащи свойства, но участва активно в регулирането на кръвното налягане.

Ангиотензин 1 няма вазопресорна активност. Той бързо се превръща в ангиотензин 2 поради отстраняването на крайните остатъци от С-края. Този процес се стимулира от ангиотензин-конвертиращите ензими, които се намират във всички тъкани на тялото, но повечето от тях се намират в белите дробове. Ангиотензин 2 е един от най-мощните от всички натискащи фактори. Производството му също е повлияно от тонин, химаза, катепсин G (този път се счита за алтернативен). В бъдеще ангиотензин 2 също се разцепва, с образуването на ангиотензин 3 и 4.

Системата ренин-ангиотензин-алдостерон е комплекс от хормони, които регулират кръвното налягане и обема на кръвта. Първоначално препроренин се произвежда в бъбреците. Впоследствие се превръща в ренин. Значително количество от него се хвърля в кръвта. Ренинът регулира производството на ангиотензин 1, който е предшественик на хормона от тип 2.

Промени в хормоналната активност

Активността на хормона се увеличава със следните патологии:

• бъбречна хипертония;
• злокачествени или доброкачествени новообразувания в бъбреците, произвеждащи ренин;
• бъбречна исхемия;
• приемане на орални контрацептиви.

Системата ренин-ангиотензин-алдостерон е комплекс от хормони, които регулират кръвното налягане и обема на кръвта.

Активността на ангиотензин може да намалее, ако пациентът има следните заболявания:

• първичен хипералдостеронизъм в резултат на надбъбречни тумори;
• отстраняване на бъбреците;
• дехидратация на организма.

Последици от високите нива на хормоните

Ако нивото на ангиотензин 2 е повишено в тялото за дълъг период, тогава количеството на колагеновите влакна се увеличава, в резултат на което гладкомускулните клетки на кръвоносните съдове хипертрофират. Впоследствие това може да доведе до удебеляване на стените на кръвоносните съдове, което се отразява негативно на диаметъра им. Стесняването на артериите и вените води до високо кръвно налягане.

Друга последица от повишаването на нивото на ангиотензин 2 в организма е дистрофия и изчерпване на клетките на сърдечния мускул. По-късно те умират и се заменят със съединителна тъкан, която може да причини сърдечна недостатъчност..

Съдови проблеми водят до факта, че кръвоснабдяването на тъканите е нарушено и те изпитват хипоксия. В резултат на това се развиват следните патологии:

• сърдечно-съдова система: ангина пекторис, исхемия, инфаркт на миокарда;
• мозък: склероза, нарушения на съня, шум в ушите, загуба на паметта, интелектуални затруднения, чести главоболия, световъртеж;
• пикочно-половата система: бъбречна дистрофия, бъбречна недостатъчност, нефросклероза;
• органи на зрението: зрително увреждане, слепота;
• ендокринна система: нарушение на чувствителността на клетките към инсулин, което в бъдеще може да причини появата на захарен диабет тип 2.

Как да определите нивото на хормона си

На пациенти с хипертония може да бъде назначено проучване, което ще помогне да се определи активността на плазмения ренин. За анализ вземете кръв от вена. За да бъдат резултатите от изследването точни, трябва да се подготвите за него..

Ако изследването се извършва с активиране на секрецията на ренин, пациентът трябва да ограничи приема на сол до 20 mmol на ден три дни преди да вземе материала. Изследване без активиране на ренин предвижда намаляване на солта в диетата до 120 mmol на ден. 8 часа преди теста трябва да откажете да ядете.

Нивото на ангиотензин 2 в кръвни проби се оценява с помощта на радиоимуноанализ (RIA). Нормата на съдържанието на ангиотензин 1 е от 11 до 88 pg / ml. Количеството на ангиотензин 2 трябва да бъде между 12 и 36 pg / ml.

Анализ за определяне нивото на хормона разкрива участието на ренин-ангиотензин-алдостероновата система в механизма за развитие на артериална хипертония.

Фармакологична група - ангиотензин II рецепторни антагонисти (AT₁-подтип)

Лекарствата от подгрупата са изключени. Активиране

Описание

Антагонисти на рецептора на ангиотензин II или AT блокери₁-рецептори - една от новите групи антихипертензивни лекарства. Той комбинира лекарства, които модулират функционирането на ренин-ангиотензин-алдостероновата система (RAAS) чрез взаимодействие с ангиотензиновите рецептори.

RAAS играе важна роля в регулирането на кръвното налягане, патогенезата на артериалната хипертония и хроничната сърдечна недостатъчност (CHF), както и редица други заболявания. Ангиотензините (от ангио - съдови и тензио - напрежение) са пептиди, образувани в тялото от ангиотензиноген, който е гликопротеин (алфа₂-глобулин) на кръвна плазма, синтезирана в черния дроб. Под въздействието на ренин (ензим, образуван в юкстагломеруларния апарат на бъбреците), ангиотензиногенният полипептид, който не притежава пресорна активност, се хидролизира, образувайки ангиотензин I, биологично неактивен декапептид, който лесно се подлага на допълнителни трансформации. Под действието на ангиотензин-конвертиращия ензим (АСЕ), който се образува в белите дробове, ангиотензин I се превръща в октапептид - ангиотензин II, който е силно активно ендогенно пресорно съединение.

Ангиотензин II е основният ефектор пептид на RAAS. Има силно вазоконстрикторно действие, повишава OPSS, причинява бързо повишаване на кръвното налягане. В допълнение, той стимулира секрецията на алдостерон и във високи концентрации увеличава секрецията на антидиуретичен хормон (повишена реабсорбция на натрий и вода, хиперволемия) и предизвиква симпатикова активация. Всички тези ефекти допринасят за развитието на хипертония..

Ангиотензин II се метаболизира бързо (полуживот - 12 минути) с участието на аминопептидаза А до образуване на ангиотензин III и след това под въздействието на аминопептидаза N - ангиотензин IV, които имат биологична активност. Ангиотензин III стимулира производството на алдостерон от надбъбречните жлези, има положителна инотропна активност. Ангиотензин IV, вероятно участващ в регулирането на хемостазата.

Известно е, че освен RAAS на системния кръвен поток, чието активиране води до краткосрочни ефекти (включително като вазоконстрикция, повишено кръвно налягане, секреция на алдостерон), има локални (тъканни) RAAS в различни органи и тъкани, вкл. в сърцето, бъбреците, мозъка, кръвоносните съдове. Повишената активност на тъканния RAAS определя дългосрочните ефекти на ангиотензин II, които се проявяват чрез структурни и функционални промени в прицелните органи и водят до развитие на патологични процеси като хипертрофия на миокарда, миофиброза, атеросклеротични лезии на мозъчните съдове, увреждане на бъбреците и др..

Понастоящем е показано, че при хората, в допълнение към ACE-зависимия път за превръщане на ангиотензин I в ангиотензин II, съществуват и алтернативни пътища, включващи химази, катепсин G, тонин и други серинови протеази. Химазите, или химотрипсин-подобни протеази, са гликопротеини с молекулно тегло около 30 000. Химазите имат висока специфичност за ангиотензин I. В различните органи и тъкани преобладават ACE-зависими или алтернативни пътища на образуване на ангиотензин II. По този начин в тъканта на човешкия миокард са открити сърдечна серинова протеаза, нейната ДНК и иРНК. Освен това, най-голямото количество от този ензим се съдържа в миокарда на лявата камера, където пътят на химазата представлява повече от 80%. Зависимото от хемаза образуване на ангиотензин II преобладава в интерстициума на миокарда, адвентицията и съдовите среди, докато АСЕ-зависимото - в кръвната плазма.

Ангиотензин II може също да се образува директно от ангиотензиноген чрез реакции, катализирани от тъканния плазминогенен активатор, тонин, катепсин G и др..

Смята се, че активирането на алтернативни пътища за образуване на ангиотензин II играе важна роля в процесите на сърдечно-съдово ремоделиране..

Физиологичните ефекти на ангиотензин II, подобно на други биологично активни ангиотензини, се реализират на клетъчно ниво чрез специфични ангиотензинови рецептори.

Към днешна дата е установено съществуването на няколко подтипа ангиотензинови рецептори: AT₁, AT₂, AT₃ и AT₄ и т.н.

При хората са идентифицирани и най-пълно проучени два подтипа на мембранно свързани G-протеинови рецептори, свързани с ангиотензин II - подтипове на AT₁ и AT₂.

AT₁-рецепторите са локализирани в различни органи и тъкани, главно в съдовите гладки мускули, сърцето, черния дроб, надбъбречната кора, бъбреците, белите дробове, в някои области на мозъка.

Повечето от физиологичните ефекти на ангиотензин II, включително неблагоприятните, се медиират от AT₁-рецептори:

- артериална вазоконстрикция, вкл. вазоконстрикция на артериолите на бъбречните гломерули (особено еферентни), повишено хидравлично налягане в бъбречните гломерули,

- повишена реабсорбция на натрий в проксималните бъбречни тубули,

- секреция на алдостерон от надбъбречната кора,

- секреция на вазопресин, ендотелин-1,

- повишено освобождаване на норепинефрин от симпатиковите нервни окончания, активиране на симпатико-надбъбречната система,

- пролиферация на съдови клетки на гладката мускулатура, интимна хиперплазия, хипертрофия на кардиомиоцитите, стимулиране на съдовите и сърдечни процеси на ремоделиране.

При артериална хипертония на фона на прекомерно активиране на RAAS, AT-медиирано₁-рецепторните ефекти на ангиотензин II пряко или косвено допринасят за повишаване на кръвното налягане. В допълнение, стимулирането на тези рецептори е придружено от увреждащия ефект на ангиотензин II върху сърдечно-съдовата система, включително развитието на миокардна хипертрофия, удебеляване на артериалните стени и др..

AT-медиирани ефекти на ангиотензин II₂-рецепторите са открити едва през последните години.

Голям брой AT₂-рецептори, открити във феталните тъкани (включително мозъка). В постнаталния период броят на AT₂-рецепторите в човешките тъкани намалява. Експериментални изследвания, по-специално при мишки, при които генът, кодиращ АТ, е бил нарушен₂-рецептори, предполагат тяхното участие в процесите на растеж и съзряване, включително клетъчна пролиферация и диференциация, развитие на ембрионални тъкани, както и формиране на експлораторно поведение.

AT₂-рецептори се намират в сърцето, кръвоносните съдове, надбъбречните жлези, бъбреците, някои области на мозъка, репродуктивните органи, вкл. в матката, атрезирани яйчникови фоликули, както и в кожни рани. Беше показано, че броят на AT₂-рецепторите могат да се увеличат с увреждане на тъканите (включително кръвоносни съдове), миокарден инфаркт, сърдечна недостатъчност. Предполага се, че тези рецептори могат да участват в процесите на регенерация на тъканите и програмирана клетъчна смърт (апоптоза).

Последните проучвания показват, че сърдечно-съдовите ефекти на ангиотензин II, медиирани от AT₂-рецептори, противоположни на ефектите, причинени от АТ възбуждане₁-рецептори и са относително слабо изразени. AT стимулация₂-рецептори, придружени от вазодилатация, инхибиране на клетъчния растеж, вкл. потискане на клетъчната пролиферация (ендотелни и гладкомускулни клетки на съдовата стена, фибробласти и др.), инхибиране на хипертрофия на кардиомиоцитите.

Физиологичната роля на рецепторите за ангиотензин II от тип II (AT₂) при хората и връзката им със сърдечно-съдовата хомеостаза в момента не е напълно изяснена.

Синтезирани са високоселективни AT антагонисти₂-рецептори (CGP 42112A, PD 123177, PD 123319), които се използват в експериментални изследвания на RAAS.

Други рецептори за ангиотензин и тяхната роля при хората и животните са слабо разбрани..

АТ подтипове бяха изолирани от плъх мезангиум клетъчна култура₁-рецептори - AT_1а и AT_1б, различаващи се по афинитет към пептидни агонисти на ангиотензин II (тези подтипове не са открити при хора). AT изолиран от плацентата на плъхове_1s-подтип рецептори, чиято физиологична роля все още не е ясна.

AT₃-рецептори с афинитет към ангиотензин II се намират върху мембраните на невроните, тяхната функция е неизвестна. AT₄-рецепторите се намират в ендотелните клетки. Взаимодействайки с тези рецептори, ангиотензин IV стимулира освобождаването на инхибитор на активатора на плазминоген тип 1 от ендотела. AT₄-рецептори се намират и върху мембраните на невроните, вкл. в хипоталамуса, вероятно в мозъка, те медиират когнитивните функции. Тропичност към AT₄-рецептори, в допълнение към ангиотензин IV, също и ангиотензин III.

Дългосрочните изследвания на RAAS не само разкриха значението на тази система в регулирането на хомеостазата, в развитието на сърдечно-съдовата патология, ефекта върху функциите на целевите органи, сред които най-важни са сърцето, кръвоносните съдове, бъбреците и мозъка, но също така доведоха до създаването на лекарства, целенасочено въздействие върху отделни връзки на RAAS.

Научната основа за създаването на лекарства, които действат чрез блокиране на ангиотензиновите рецептори, е изследването на инхибиторите на ангиотензин II. Експериментални проучвания показват, че антагонистите на ангиотензин II, способни да блокират неговото образуване или действие и по този начин да намалят активността на RAAS, са инхибитори на образуването на ангиотензиноген, инхибитори на синтеза на ренин, инхибитори на образуването или активността на АСЕ, антитела, антагонисти на ангиотензиновите рецептори, включително синтетични, непептидни съединения специално блокиращи антитела₁-рецептори и др..

Първият блокер на рецепторите за ангиотензин II, въведен в терапевтичната практика през 1971 г., е саралазин, пептидно съединение, подобно по структура на ангиотензин II. Саралазин блокира пресорния ефект на ангиотензин II и понижава тонуса на периферните съдове, намалява плазменото съдържание на алдостерон и понижава кръвното налягане. До средата на 70-те години обаче опитът с употребата на саралазин показва, че той притежава свойствата на частичен агонист и в някои случаи дава слабо предвидим ефект (под формата на прекомерна хипотония или хипертония). В същото време добър хипотензивен ефект се проявява при състояния, свързани с високо ниво на ренин, докато на фона на ниско ниво на ангиотензин II или с бързо инжектиране на кръвното налягане се повишава. Поради наличието на агонистични свойства, както и поради сложността на синтеза и необходимостта от парентерално приложение, саралазинът не получи широко практическо приложение.

В началото на 90-те години е синтезиран първият непептиден селективен AT антагонист₁-рецептор, ефективен, когато се приема през устата - лозартан, който е получил практическа употреба като антихипертензивно средство.

Понастоящем се използват или се подлагат на клинични изпитвания в световната медицинска практика няколко синтетични непептидни селективни антитела.₁-блокери - валсартан, ирбесартан, кандесартан, лозартан, телмисартан, епросартан, олмесартан медоксомил, азилсартан медоксомил, золарсартан, тазосартан (золасартан и тазосартан все още не са регистрирани в Русия).

Има няколко класификации на рецепторните антагонисти на ангиотензин II: по химична структура, фармакокинетични характеристики, механизъм на свързване с рецепторите и др..

По химична структура непептидните AT блокери₁-рецепторите могат да бъдат разделени на 3 основни групи:

- бифенилови производни на тетразол: лозартан, ирбесартан, кандесартан, валсартан, тазосартан;

- бифенил нететразолови съединения - телмисартан;

- нефенил нететразолови съединения - епросартан.

Поради наличието на фармакологична активност, AT блокери₁-рецепторите се разделят на активни дозирани форми и пролекарства. И така, самите валсартан, ирбесартан, телмисартан, епросартан имат фармакологична активност, докато кандесартан цилексетил става активен само след метаболитни трансформации в черния дроб.

В допълнение, AT₁-блокерите се различават в зависимост от наличието или отсъствието на активни метаболити. Активни метаболити се намират в лозартан и тазосартан. Например, активният метаболит на лозартан, EXP-3174, има по-силен и по-дълготраен ефект от лосартан (по отношение на фармакологичната активност, EXP-3174 надвишава лосартан с 10-40 пъти).

По механизма на свързване с рецептори, AT блокери₁-рецепторите (както и техните активни метаболити) се разделят на конкурентни и неконкурентни антагонисти на ангиотензин II. По този начин лозартанът и епросартанът се свързват обратимо с АТ₁-рецептори и са конкурентни антагонисти (т.е. при определени условия, например с повишаване на нивото на ангиотензин II в отговор на намаляване на BCC, те могат да бъдат изместени от местата на свързване), докато валсартан, ирбесартан, кандесартан, телмисартан, както и активният метаболит на лозартан EXP -3174 действат като неконкурентни антагонисти и се свързват необратимо с рецепторите.

Фармакологичното действие на агентите от тази група се дължи на елиминирането на сърдечно-съдовите ефекти на ангиотензин II, вкл. вазопресор.

Смята се, че антихипертензивният ефект и други фармакологични ефекти на ангиотензин II рецепторните антагонисти се реализират по няколко начина (един пряк и няколко непреки).

Основният механизъм на действие на лекарствата от тази група е свързан с блокадата на AT₁-рецептори. Всички те са силно селективни AT антагонисти.₁-рецептори. Доказано е, че техният афинитет към AT₁- надвишава тази на AT₂-рецептори с хиляден фактор: за лосартан и епросартан - над 1000 пъти, телмисартан - над 3 хиляди, ирбесартан - 8,5 хиляди, активен метаболит на лозартан EXP-3174 и кандесартан - 10 хиляди, олмесартан - 12, 5 хиляди, валсартан - 20 хиляди пъти.

AT блокада₁-рецептори предотвратява развитието на ефектите на ангиотензин II, медииран от тези рецептори, което предотвратява неблагоприятното въздействие на ангиотензин II върху съдовия тонус и е придружено от намаляване на повишеното кръвно налягане. Дългосрочната употреба на тези лекарства води до отслабване на пролиферативните ефекти на ангиотензин II върху съдовите гладкомускулни клетки, мезангиалните клетки, фибробластите, намаляване на хипертрофията на кардиомиоцитите и др..

Известно е, че AT₁-рецепторите на клетките на юкстагломеруларния апарат на бъбреците участват в регулацията на освобождаването на ренин (съгласно принципа на отрицателната обратна връзка). AT блокада₁-рецептори причинява компенсаторно увеличаване на активността на ренин, увеличаване на производството на ангиотензин I, ангиотензин II и др..

В условия на повишено съдържание на ангиотензин II на фона на AT блокада₁-рецептори, се проявяват защитните свойства на този пептид, които се реализират чрез стимулиране на АТ₂-рецептори и се изразява във вазодилатация, забавяне на пролиферативните процеси и др..

Освен това на фона на повишено ниво на ангиотензини I и II се получава образуването на ангиотензин- (1-7). Ангиотензин- (1–7) се образува от ангиотензин I под действието на неутрална ендопептидаза и от ангиотензин II под действието на пролил ендопептидаза и е друг ефектор пептид на RAAS, който има съдоразширяващо и натриуретично действие. Ефектите на ангиотензин- (1-7) се медиират чрез така наречения, все още неидентифициран, AT_х рецептори.

Последните проучвания на ендотелната дисфункция при хипертония предполагат, че сърдечно-съдовите ефекти на блокерите на ангиотензиновите рецептори също могат да бъдат свързани с ендотелната модулация и ефекти върху производството на азотен оксид (NO). Получените експериментални данни и резултатите от отделни клинични проучвания са доста противоречиви. Може би на фона на AT блокадата₁-рецептори, увеличава ендотел-зависимия синтез и освобождаване на азотен оксид, което допринася за вазодилатация, намаляване на агрегацията на тромбоцитите и намаляване на клетъчната пролиферация.

По този начин, специфичната блокада на AT₁-рецептори дава възможност за изразен антихипертензивен и органопротективен ефект. На фона на AT блокадата₁-рецептори, неблагоприятният ефект на ангиотензин II (и ангиотензин III, който има афинитет към ангиотензин II рецептори) върху сърдечно-съдовата система се инхибира и, вероятно, се проявява неговият защитен ефект (чрез стимулиране на AT₂-рецептори), а действието на ангиотензин- (1-7) се развива чрез стимулиране на АТ_х -рецептори. Всички тези ефекти допринасят за вазодилатация и отслабване на пролиферативното действие на ангиотензин II върху съдовите и сърдечните клетки..

AT антагонисти₁-рецепторите могат да проникнат през кръвно-мозъчната бариера и да инхибират активността на медиаторните процеси в симпатиковата нервна система. Блокиране на пресинаптичните AT₁-рецептори на симпатикови неврони в централната нервна система, те инхибират освобождаването на норепинефрин и намаляват стимулацията на съдовите гладкомускулни адренергични рецептори, което води до вазодилатация. Експериментални проучвания показват, че този допълнителен механизъм на съдоразширяващо действие е по-характерен за епросартан. Данните за ефекта на лозартан, ирбесартан, валсартан и др. Върху симпатиковата нервна система (който се проявява при дози, надвишаващи терапевтичните) са много противоречиви.

Всички блокери на AT рецептори₁ действа постепенно, антихипертензивният ефект се развива плавно, в рамките на няколко часа след приемане на единична доза и продължава до 24 часа. При редовна употреба обикновено се постига изразен терапевтичен ефект след 2-4 седмици (до 6 седмици) от лечението.

Характеристиките на фармакокинетиката на лекарствата от тази група правят използването им от пациентите удобно. Тези лекарства могат да се приемат със или без храна. Единична доза е достатъчна, за да осигури добър хипотензивен ефект през деня. Те са еднакво ефективни при пациенти от различен пол и възраст, включително пациенти над 65 години.

Клиничните проучвания показват, че всички блокери на ангиотензиновите рецептори имат висок антихипертензивен и изразен органопротективен ефект и се понасят добре. Това им позволява да се използват, заедно с други антихипертензивни лекарства, за лечение на пациенти със сърдечно-съдова патология..

Основната индикация за клиничната употреба на ангиотензин II рецепторни блокери е лечението на артериална хипертония с различна тежест. Възможна монотерапия (за лека артериална хипертония) или в комбинация с други антихипертензивни лекарства (за умерени и тежки форми).

В момента, съгласно препоръките на СЗО / IOG (Международно общество за хипертония), се дава предпочитание на комбинираната терапия. Най-рационалната за ангиотензин II рецепторните антагонисти е комбинацията им с тиазидни диуретици. Добавянето на диуретик в ниски дози (напр. 12,5 mg хидрохлоротиазид) може да подобри ефективността на терапията, както се вижда от резултатите от рандомизирани многоцентрови проучвания. Създадени са препарати, които включват тази комбинация - Гизаар (лозартан + хидрохлоротиазид), Ко-диован (валсартан + хидрохлоротиазид), Коапровел (ирбесартан + хидрохлоротиазид), Атаканд Плюс (кандесартан + хидрохлоротиазид) (теликардис + хидрохлоротиазис плюс, хидрохлоротиазид).

Редица многоцентрови проучвания (ELITE, ELITE II, Val-HeFT и др.) Са показали ефективността на използването на някои AT антагонисти₁-рецептори в CHF. Резултатите от тези проучвания са неясни, но като цяло те показват висока ефективност и по-добър (в сравнение с АСЕ инхибиторите) толерантност.

Резултатите от експериментални и клинични проучвания показват, че AT рецепторни блокери₁-подтип не само предотвратяват процесите на сърдечно-съдово ремоделиране, но и предизвикват обратното развитие на хипертрофия на лявата камера (LVH). По-специално беше показано, че при продължителна терапия с лозартан пациентите показват тенденция към намаляване на размера на лявата камера по време на систола и диастола, увеличаване на контрактилитета на миокарда. Регресия на LVH се наблюдава при продължителна употреба на валсартан и епросартан при пациенти с артериална хипертония. Някои рецепторни блокери от АТ подтипа₁ установи способността да подобрява бъбречната функция, вкл. с диабетна нефропатия, както и показатели за централна хемодинамика при ХСН. Засега клиничните наблюдения относно ефекта на тези агенти върху прицелните органи са малко, но изследванията в тази област продължават активно..

Противопоказания за употребата на ангиотензин AT блокери₁-рецептори са индивидуална свръхчувствителност, бременност, кърмене.

Данните, получени в експерименти с животни, показват, че агентите, които имат директен ефект върху RAAS, могат да причинят увреждане на плода, смърт на плода и новороденото. Особено опасен е ефектът върху плода през II и III триместър на бременността, тъй като възможно развитие на хипотония, хипоплазия на черепа, анурия, бъбречна недостатъчност и смърт при плода. Преки индикации за развитието на такива дефекти при прием на AT блокери₁-няма рецептори, но средствата от тази група не трябва да се използват по време на бременност и ако се установи бременност по време на периода на лечение, те трябва да се преустановят.

Няма информация за способността на AT блокерите₁-рецепторите проникват в кърмата на жените. При експерименти с животни обаче беше установено, че те проникват в млякото на лактиращи плъхове (значителни концентрации не само на самите вещества, но и на техните активни метаболити се откриват в млякото на плъхове). В тази връзка, AT блокери₁-рецепторите не се използват при кърмещи жени и ако е необходима терапия за майката, кърменето се спира.

Трябва да се въздържате от употребата на тези лекарства в педиатричната практика, тъй като безопасността и ефективността на тяхната употреба при деца не са определени..

За терапия с AT антагонисти₁ ангиотензинови рецептори, има редица ограничения. Трябва да се внимава при пациенти с намалена BCC и / или хипонатриемия (по време на лечение с диуретици, ограничаване на приема на сол с диета, диария, повръщане), както и при пациенти на хемодиализа, тъй като възможно е развитие на симптоматична хипотония. Оценка на съотношението риск / полза е необходима при пациенти с реноваскуларна хипертония поради двустранна стеноза на бъбречна артерия или стеноза на бъбречна артерия на единичен бъбрек. прекомерното инхибиране на RAAS в тези случаи увеличава риска от тежка хипотония и бъбречна недостатъчност. Трябва да се използва с повишено внимание при аортна или митрална стеноза, обструктивна хипертрофична кардиомиопатия. На фона на нарушена бъбречна функция е необходимо проследяване на серумните нива на калий и креатинин. Не се препоръчва за пациенти с първичен хипералдостеронизъм, тъй като в този случай лекарствата, които инхибират RAAS, са неефективни. Няма достатъчно данни за употребата при пациенти с тежко чернодробно заболяване (например с цироза).

Досега съобщените нежелани реакции при ангиотензин II рецепторни антагонисти обикновено са леки, преходни и рядко налагат прекратяване на терапията. Общата честота на страничните ефекти е сравнима с плацебо, както се вижда от резултатите от плацебо-контролирани проучвания. Най-честите неблагоприятни ефекти са главоболие, световъртеж, обща слабост и др. Антагонистите на ангиотензиновите рецептори не влияят пряко върху метаболизма на брадикинин, вещество Р, други пептиди и в резултат не предизвикват суха кашлица, която често се появява по време на лечение с АСЕ инхибитори.

При прием на лекарства от тази група няма ефект на хипотония от първата доза, който се появява при прием на АСЕ инхибитори, а внезапната отмяна не е придружена от развитие на рибаунд хипертония.

Резултатите от многоцентрови плацебо контролирани проучвания показват висока ефикасност и добра поносимост на АТ антагонистите₁-рецептори за ангиотензин II. Засега обаче тяхното използване е ограничено от липсата на данни за дългосрочните ефекти от тяхното използване. Според експерти на СЗО / MTF, тяхното използване за лечение на артериална хипертония е препоръчително в случай на непоносимост към АСЕ инхибитори, по-специално при индикация за анамнеза за кашлица, причинена от АСЕ инхибитори.

Продължават множество клинични проучвания, вкл. и мултицентър, посветен на изследването на ефикасността и безопасността на употребата на антагонисти на рецепторите на ангиотензин II, техния ефект върху смъртността, продължителността и качеството на живот на пациентите и в сравнение с антихипертензивните лекарства и други лекарства при лечението на артериална хипертония, хронична сърдечна недостатъчност, атеросклероза и др..

Антагонисти на рецептора на ангиотензин II. Формационни пътища и рецептори. Основни ефекти. Показания, противопоказания и странични ефекти. Списък на лекарствата.

През 1998 г. се отбелязва 100-годишнината от откриването на ренин от шведския физиолог Р. Тигерштед. Почти 50 години по-късно, през 1934 г., Goldblatt и съавтори, използвайки модел на ренин-зависима хипертония, за първи път доказват ключовата роля на този хормон в регулирането на кръвното налягане. Синтезът на ангиотензин II от Brown-Menendez (1939) и Page (1940) е друга стъпка към оценката на физиологичната роля на ренин-ангиотензиновата система. Разработването на първите инхибитори на ренин-ангиотензиновата система през 70-те години (тепротид, саралазин и след това каптоприл, еналаприл и др.) Дава възможност за първи път да повлияе на функциите на тази система. Следващото развитие беше създаването на съединения, които селективно блокират рецепторите за ангиотензин II. Тяхната селективна блокада е принципно нов подход за елиминиране на негативните ефекти от активирането на ренин-ангиотензиновата система. Създаването на тези лекарства отвори нови перспективи в лечението на хипертония, сърдечна недостатъчност, диабетна нефропатия..

Пътища на образуване на ангиотензин II

В съответствие с класическите концепции, основният ефекторен хормон на ренин-ангиотензиновата система, ангиотензин II, се образува в системната циркулация в резултат на каскада от биохимични реакции. През 1954 г. L. Skeggs и група специалисти от Кливланд установяват, че ангиотензинът се представя в циркулиращата кръв в две форми: под формата на декапептид и октапептид, по-късно наречени ангиотензин I и ангиотензин II.

Ангиотензин I се образува в резултат на разцепването му от ангиотензиноген, произведен от чернодробни клетки. Реакцията се провежда под въздействието на ренин. Впоследствие този неактивен декаптид е изложен на АСЕ и в процеса на химическа трансформация се превръща в активния октапептид ангиотензин II, който е мощен вазоконстриктор фактор..

В допълнение към ангиотензин II, физиологичните ефекти на системата ренин-ангиотензин се медиират от няколко други биологично активни вещества. Най-важният от тях е ангиотензин (1-7), който се образува главно от ангиотензин I и (в по-малка степен) от ангиотензин II. Хептапептидът (1-7) има съдоразширяващ и антипролиферативен ефект. Той не влияе върху секрецията на алдостерон, за разлика от ангиотензин II..

Под въздействието на протеинази се образуват още няколко активни метаболита от ангиотензин II - ангиотензин III, или ангиотензин (2-8) и ангиотензин IV, или ангиотензин (3-8). Процесите, които повишават кръвното налягане, са свързани с ангиотензин III - стимулиране на ангиотензиновите рецептори и образуването на алдостерон.

Изследвания от последните две десетилетия показват, че ангиотензин II се образува не само в системната циркулация, но и в различни тъкани, където се намират всички компоненти на ренин-ангиотензиновата система (ангиотензиноген, ренин, АСЕ, ангиотензинови рецептори), както и експресията на гените на ренин и ангиотензин II... Значението на тъканната система се дължи на нейната водеща роля в патогенетичните механизми за формиране на заболявания на сърдечно-съдовата система на ниво органи..

В съответствие с концепцията за двукомпонентния характер на ренин-ангиотензиновата система, на системната връзка е отредена водеща роля в нейните краткосрочни физиологични ефекти. Тъканната връзка на системата ренин-ангиотензин осигурява дългосрочен ефект върху функцията и структурата на органите. Вазоконстрикцията и освобождаването на алдостерон в отговор на стимулация с ангиотензин са незабавни реакции, възникващи в рамките на секунди, в съответствие с тяхната физиологична роля за подпомагане на кръвообращението след загуба на кръв, дехидратация или ортостатични промени. Други ефекти - хипертрофия на миокарда, сърдечна недостатъчност - се развиват в продължение на дълъг период. За патогенезата на хроничните заболявания на сърдечно-съдовата система по-важни са бавните реакции, осъществявани на тъканно ниво, отколкото бързите, реализирани от системната връзка на ренин-ангиотензиновата система..

В допълнение към ACE-зависимото превръщане на ангиотензин I в ангиотензин II, са установени алтернативни пътища на неговото образуване. Установено е, че натрупването на ангиотензин II продължава, въпреки почти пълната блокада на АСЕ с помощта на неговия инхибитор еналаприл. Впоследствие беше установено, че на нивото на тъканната връзка на системата ренин-ангиотензин, образуването на ангиотензин II се осъществява без участието на АСЕ. Превръщането на ангиотензин I в ангиотензин II се извършва с участието на други ензими - тонин, химази и катепсин. Тези специфични протеинази са способни не само да преобразуват ангиотензин I в ангиотензин II, но и да разцепват ангиотензин II директно от ангиотензиноген без участието на ренин. В органите и тъканите водещо място заемат пътищата на образуване на ангиотензин II, независими от АСЕ. Така че, в човешкия миокард, около 80% от него се образува без участието на АСЕ.

В бъбреците съдържанието на ангиотензин II е два пъти по-високо от съдържанието на неговия субстрат ангиотензин I, което показва разпространението на алтернативното образуване на ангиотензин II директно в тъканите на органа..

Ангиотензин II рецептори

Основните ефекти на ангиотензин II се осъществяват чрез взаимодействието му със специфични клетъчни рецептори. Понастоящем са идентифицирани няколко вида и подтипове ангиотензинови рецептори: AT1, AT2, AT3 и AT4. При хората се откриват само рецептори AT1, - и AT2. Първият тип рецептори е разделен на два подтипа - AT1A и AT1B. Преди се смяташе, че подтиповете AT1A и AT2B са налични само при животни, но сега те са идентифицирани при хората. Функциите на тези изоформи не са напълно ясни. AT1A рецепторите преобладават в съдовите гладкомускулни клетки, сърцето, белите дробове, яйчниците и хипоталамуса. Преобладаването на AT1A рецепторите в съдовите гладки мускули показва тяхната роля в процесите на вазоконстрикция. Поради факта, че AT1B рецепторите преобладават в надбъбречните жлези, матката, предната част на хипофизата, може да се предположи, че те участват в процесите на хормонална регулация. Предполага се наличието на AT1C, подтип на рецептори при гризачи, но тяхната точна локализация не е установена.

Известно е, че всички сърдечно-съдови, както и екстракардиалните ефекти на ангиотензин II се медиират главно чрез AT1 рецептори..

Те се намират в тъканите на сърцето, черния дроб, мозъка, бъбреците, надбъбречните жлези, матката, ендотелните и гладкомускулните клетки, фибробластите, макрофагите, периферните симпатикови нерви, в сърдечната проводима система.

За AT2 рецепторите се знае много по-малко, отколкото за AT1 рецепторите. АТ2 рецепторът е клониран за първи път през 1993 г. и е установена локализацията му върху Х хромозомата. В тялото на възрастни, AT2 рецепторите присъстват във високи концентрации в надбъбречната медула, в матката и яйчниците; те също се намират в съдовия ендотел, сърцето и различни области на мозъка. В ембрионалните тъкани AT2 рецепторите са много по-представени, отколкото при възрастните и преобладават в тях. Скоро след раждането АТ2 рецепторът се "изключва" и активира при определени патологични състояния, като миокардна исхемия, сърдечна недостатъчност и съдови увреждания. Фактът, че AT2 рецепторите са най-широко представени във феталните тъкани и тяхната концентрация рязко намалява през първите седмици след раждането, показва тяхната роля в процесите, свързани с растежа, диференциацията и развитието на клетките..

Смята се, че AT2 рецепторите медиират апоптоза - програмирана клетъчна смърт, която е естествена последица от процесите на нейната диференциация и развитие. Поради това стимулацията на AT2 рецепторите има антипролиферативен ефект..

AT2 рецепторите се считат за физиологичен противовес на AT1 рецепторите. Очевидно те контролират свръхрастеж, медииран чрез AT1 рецептори или други растежни фактори, а също така уравновесяват вазоконстрикторния ефект на стимулацията на AT1 рецепторите..

Смята се, че основният механизъм на вазодилатация при стимулиране на AT2 рецепторите е образуването на азотен оксид (NO) от съдовия ендотел..

Ефекти на ангиотензин II

Сърце

Ефектът на ангиотензин II върху сърцето се осъществява както директно, така и индиректно - чрез увеличаване на симпатиковата активност и концентрацията на алдостерон в кръвта, увеличаване на допълнителното натоварване поради вазоконстрикция. Директният ефект на ангиотензин II върху сърцето се състои в инотропен ефект, както и в увеличаване на растежа на кардиомиоцитите и фибробластите, което допринася за хипертрофия на миокарда.

Ангиотензин II участва в прогресията на сърдечната недостатъчност, причинявайки такива неблагоприятни ефекти като повишено предварително и последващо натоварване на миокарда в резултат на веноконстрикция и стесняване на артериолите, последвано от увеличаване на венозното връщане на кръвта към сърцето и увеличаване на системното съдово съпротивление; алдостерон-зависимо задържане на течности в организма, което води до увеличаване на обема на циркулиращата кръв; активиране на симпатико-надбъбречната система и стимулиране на пролиферация и фиброеластоза в миокарда.

Съдове

Взаимодействайки с АТ, съдови рецептори, ангиотензин II има вазоконстрикторно действие, което води до повишаване на кръвното налягане.

Хипертрофия и хиперплазия на гладкомускулни клетки, хиперпродукция на колаген от съдовата стена, стимулиране на синтеза на ендотелин и инактивиране на NO-медиирана съдова релаксация също допринасят за увеличаване на OPSS..

Вазоконстриктивните ефекти на ангиотензин II в различните части на съдовото легло не са еднакви. Най-силно изразена вазоконстрикция поради ефекта му върху AT, -рецептори се наблюдава в съдовете на перитонеума, бъбреците и кожата. По-малко вазоконстрикторният ефект се проявява в съдовете на мозъка, белите дробове, сърцето и скелетните мускули.

Бъбреци

Бъбречните ефекти на ангиотензин II играят съществена роля в регулирането на кръвното налягане. Активирането на AT1 рецепторите в бъбреците насърчава задържането на натрий и следователно задържането на течности в тялото. Този процес се осъществява чрез увеличаване на синтеза на алдостерон и директното действие на ангиотензин II върху проксималната низходяща тубула на нефрона.

Бъбречните съдове, особено еферентните артериоли, са изключително чувствителни към ангиотензин II. Чрез увеличаване на съпротивлението на аферентни бъбречни съдове, ангиотензин II причинява намаляване на бъбречния плазмен поток и намаляване на скоростта на гломерулна филтрация, а стесняването на еферентните артериоли допринася за повишаване на гломерулното налягане и появата на протеинурия.

Локалното образуване на ангиотензин II има решаващо влияние върху регулирането на бъбречната функция. Той действа директно върху бъбречните тубули, увеличавайки реабсорбцията на Na +, допринася за свиването на мезангиалните клетки, което намалява общата повърхност на гломерулите.

Нервна система

Ефектите, дължащи се на влиянието на ангиотензин II върху централната нервна система, се проявяват чрез централни и периферни реакции. Ефектът на ангиотензин върху централните структури предизвиква повишаване на кръвното налягане, стимулира освобождаването на вазопресин и адренокортикотропен хормон. Активирането на ангиотензиновите рецептори в периферната нервна система води до повишена симпатикова невротрансмисия и инхибиране на обратното поемане на норепинефрин в нервните окончания.

Други жизненоважни ефекти на ангиотензин II са стимулирането на синтеза и освобождаването на алдостерон в гломерулната зона на надбъбречните жлези, участие в процесите на възпаление, атерогенеза и регенерация. Всички тези реакции играят важна роля в патогенезата на заболявания на сърдечно-съдовата система..

Лекарства, блокиращи рецептора на ангиотензин II

Опити за постигане на блокада на ренин-ангиотензиновата система на рецепторно ниво се предприемат отдавна. През 1972 г. е синтезиран пептидният ангиотензин II антагонист саралазин, но той не намира терапевтично приложение поради краткия полуживот, частичната агонистична активност и необходимостта от интравенозно приложение. Основата за създаването на първия непептиден блокер на ангиотензиновите рецептори е изследването на японски учени, които през 1982 г. са получили данни за способността на имидазоловите производни да блокират AT1 рецепторите. През 1988 г. група изследователи, ръководени от R. Timmermans, синтезират непептидния ангиотензин II антагонист лозартан, който се превръща в прототип на нова група антихипертензивни лекарства. Използва се в клиниката от 1994 г..

Впоследствие са синтезирани редица блокери на AT1 рецептори, но в момента само няколко лекарства са намерили клинично приложение. Те се различават по бионаличност, ниво на абсорбция, тъканно разпределение, скорост на елиминиране, наличие или отсъствие на активни метаболити..

Основните ефекти на AT1 рецепторните блокери

Ефектите на ангиотензин II антагонистите се дължат на способността им да се свързват със специфични рецептори на последните. Притежавайки висока специфичност и предотвратявайки действието на ангиотензин II на тъканно ниво, тези лекарства осигуряват по-пълна блокада на системата ренин-ангиотензин в сравнение с АСЕ инхибиторите. Предимството на AT1 рецепторните блокери пред АСЕ инхибиторите е и липсата на повишаване на нивото на кинините по време на тяхната употреба. Това избягва нежелани странични реакции, причинени от натрупването на брадикинин, като кашлица и ангиоедем..

Блокадата на AT1 рецепторите от ангиотензин II антагонисти води до потискане на основните му физиологични ефекти:

• вазоконстрикция
• синтез на алдостерон
• освобождаване на катехоламини от надбъбречните жлези и пресинаптичните мембрани
• освобождаване на вазопресин
• забавяне на процеса на хипертрофия и пролиферация в съдовата стена и миокарда

Хемодинамични ефекти

Основният хемодинамичен ефект на блокерите на AT1 рецепторите е вазодилатация и следователно намаляване на кръвното налягане..

Антихипертензивната ефективност на лекарствата зависи от първоначалната активност на системата ренин-ангиотензин: при пациенти с висока активност на ренин те действат по-силно.

Механизмите, чрез които антагонистите на ангиотензин II намаляват съдовото съпротивление, са следните:

• потискане на вазоконстрикция и хипертрофия на съдовата стена, причинени от ангиотензин II
• намаляване на реабсорбцията на Na + поради директното действие на ангиотензин II върху бъбречните тубули и чрез намаляване на освобождаването на алдостерон
• елиминиране на симпатиковата стимулация поради ангиотензин II
• регулиране на барорецепторните рефлекси чрез инхибиране на структурите на ренин-ангиотензиновата система в мозъчната тъкан
• повишаване на съдържанието на ангиотензин, който стимулира синтеза на вазодилататорни простагландини
• намалено освобождаване на вазопресин
• модулиращ ефект върху съдовия ендотел
• повишено образуване на азотен оксид от ендотел поради активиране на AT2 рецептори и брадикининови рецептори от повишени нива на циркулиращ ангиотензин II

Всички блокери на AT1 рецептори имат дългосрочен антихипертензивен ефект, който продължава 24 часа. Той се проявява след 2-4 седмици терапия и достига максимум до 6-8 седмици лечение. Повечето лекарства имат дозозависимо намаляване на кръвното налягане. Те не нарушават нормалния му ежедневен ритъм. Наличните клинични наблюдения показват, че продължителното приложение на блокери на ангиотензиновите рецептори (в продължение на 2 години или повече) не развива устойчивост към тяхното действие. Отмяната на лечението не води до "отскок" на повишаване на кръвното налягане. Блокерите на AT1 рецептори не понижават кръвното налягане, ако то е в нормалните граници.

В сравнение с антихипертензивните лекарства от други класове беше отбелязано, че блокерите на AT1 рецептори, имащи подобен антихипертензивен ефект, причиняват по-малко странични ефекти и се понасят по-добре от пациентите.

Действие върху миокарда

Намаляването на кръвното налягане при използване на блокери на AT1 рецептори не е придружено от увеличаване на сърдечната честота. Това може да се дължи както на намаляване на периферната симпатикова активност, така и на централното действие на лекарствата поради инхибиране на активността на тъканната връзка на ренин-ангиотензиновата система на нивото на мозъчните структури.

Особено важно е блокирането на активността на тази система директно в миокарда и съдовата стена, което допринася за регресията на хипертрофията на миокардната и съдовата стена. AT1 рецепторните блокери не само инхибират растежните фактори, действието на които се медиира чрез активиране на AT1 рецепторите, но действат и върху AT2 рецепторите. Потискането на AT1 рецепторите засилва стимулацията на AT2 рецепторите поради увеличаване на съдържанието на ангиотензин II в кръвната плазма. Стимулирането на AT2 рецепторите забавя растежа и хиперплазията на съдовите гладки мускули и ендотелните клетки, а също така потиска синтеза на колаген от фибробласти.

Ефектът на AT1 рецепторните блокери върху процесите на хипертрофия и ремоделиране на миокарда е от терапевтично значение при лечението на исхемична и хипертонична кардиомиопатия, както и кардиосклероза при пациенти с коронарна артериална болест. Експериментални проучвания показват, че лекарствата от този клас увеличават коронарния резерв. Това се дължи на факта, че колебанията в коронарния кръвен поток зависят от тонуса на коронарните съдове, диастолното налягане на перфузия, крайното диастолично налягане в LV - фактори, модулирани от ангиотензин II антагонисти. AT1 рецепторните блокери също неутрализират участието на ангиотензин II в процесите на атерогенеза, намалявайки атеросклеротичното увреждане на сърдечните съдове.

Ефекти върху бъбреците

Бъбрекът е прицелен орган при хипертония, чиято функция се влияе значително от блокерите на AT1 рецепторите. Блокадата на AT1 рецепторите в бъбреците спомага за намаляване на тонуса на еферентните артериоли и увеличаване на бъбречния плазмен поток. В този случай скоростта на гломерулна филтрация не се променя или увеличава.

AT1 рецепторни блокери, насърчаващи дилатацията на еферентни бъбречни артериоли и намаляване на вътрегломерулното налягане, както и потискане на бъбречните ефекти на ангиотензин II (повишена реабсорбция на натрий, нарушена мезангиална клетъчна функция, активиране на процесите на гломерулна склероза), предотвратяват прогресирането на бъбречната недостатъчност. Поради селективно намаляване на тонуса на еферентните артериоли и, следователно, намаляване на вътрегломерулното налягане, лекарствата намаляват протеинурията при пациенти с хипертонична и диабетна нефропатия..

Трябва обаче да се помни, че при пациенти с едностранна стеноза на бъбречната артерия блокерите на AT1 рецепторите могат да причинят повишаване на плазмените нива на креатинин и остра бъбречна недостатъчност..

Блокадата на AT, -рецептори има умерен натриуретичен ефект чрез директно потискане на реабсорбцията на натрий в проксималните тубули, както и чрез инхибиране на синтеза и освобождаването на алдостерон. Намалената алдостерон-медиирана реабсорбция на натрий в дисталните тубули допринася за някакъв диуретичен ефект.

Лозартан, единственият блокер на AT1 рецепторите, има дозозависим урикозуричен ефект. Този ефект не зависи от активността на ренин-ангиотензиновата система и употребата на готварска сол. Механизмът му все още не е напълно ясен..

Нервна система

Блокерите на AT, -рецептори забавят невротрансмисията, инхибирайки периферната симпатикова активност чрез блокиране на пресинаптичните адренергични рецептори. При експериментално интрацеребрално приложение на лекарства централните симпатикови реакции се потискат на нивото на паравентрикуларните ядра. В резултат на действието върху централната нервна система освобождаването на вазопресин намалява, чувството за жажда намалява.

Показания за употреба на блокери на AT1 рецептори и странични ефекти

Понастоящем единствената индикация за употребата на блокери на AT1 рецептори е хипертонията. Възможността за тяхното използване при пациенти с LVH, хронична сърдечна недостатъчност, диабетна нефропатия се изяснява в хода на клиничните изпитвания..

Отличителна черта на новия клас антихипертензивни лекарства е добра поносимост, сравнима с плацебо. Страничните ефекти при тяхното използване се наблюдават много по-рядко, отколкото при използване на АСЕ инхибитори. За разлика от последните, употребата на антагонисти на ангиотензин II не е придружена от натрупване на брадикинин и появата на получена кашлица. Ангионевротичният оток също е много по-рядко срещан..

Подобно на АСЕ инхибиторите, тези лекарства могат да причинят доста бързо намаляване на кръвното налягане при ренин-зависими форми на хипертония. При пациенти с двустранно стесняване на бъбречните артерии на бъбреците бъбречната функция може да се влоши. При пациенти с хронична бъбречна недостатъчност съществува риск от развитие на хиперкалиемия поради инхибиране на освобождаването на алдостерон по време на лечението.

Употребата на блокери на AT1 рецептори по време на бременност е противопоказана поради възможността за нарушения на развитието на плода и смърт на плода.

Въпреки гореспоменатите нежелани ефекти, блокерите на AT1 рецептори са най-добре поносимата група антихипертензивни лекарства от пациенти с най-ниска честота на нежелани реакции..

Антагонистите на AT1 рецепторите са добре комбинирани с почти всички групи антихипертензивни лекарства. Комбинацията им с диуретици е особено ефективна.

Лосартан

Това е първият непептиден блокер на AT1 рецепторите, който се превръща в прототип на този клас антихипертензивни лекарства. Той е производно на бензилимидазол, няма агонистична активност спрямо AT1-рецепторите, което блокира 30 000 пъти по-активно от AT2-рецепторите. Полуживотът на лозартан е кратък - 1,5-2,5 часа.При първото преминаване през черния дроб лозартанът се метаболизира с образуването на активния метаболит EPX3174, който е 15-30 пъти по-активен от лозартана и има по-дълъг полуживот - от 6 до 9 часа. биологичните ефекти на лозартан се дължат на този метаболит. Подобно на лозартан, той се характеризира с висока селективност към AT1 рецепторите и липса на агонистична активност..

Пероралната бионаличност на лозартан е само 33%. Екскрецията му се извършва с жлъчка (65%) и урина (35%). Нарушената бъбречна функция оказва незначително влияние върху фармакокинетиката на лекарството, докато при чернодробна дисфункция клирънсът на двете активни вещества намалява и концентрацията им в кръвта се увеличава.

Някои автори смятат, че увеличаването на дозата на лекарството над 50 mg на ден не дава допълнителен антихипертензивен ефект, докато други наблюдават по-значително намаляване на кръвното налягане, когато дозата се увеличи до 100 mg / ден. По-нататъшното увеличаване на дозата не води до повишаване на ефективността на лекарството.

Големи надежди бяха свързани с употребата на лозартан при пациенти с хронична сърдечна недостатъчност. Основата са данните от проучването ELITE (1997), при което терапията с лосартан (50 mg / ден) в продължение на 48 седмици намалява риска от смърт с 46% при пациенти с хронична сърдечна недостатъчност, в сравнение с каптоприл, прилаган 50 mg 3 пъти дневно. Тъй като това проучване е проведено върху сравнително малък контингент (722) пациенти, е предприето по-голямо проучване ELITE II (1992), включващо 3152 пациенти. Целта беше да се проучи ефектът на лозартан върху прогнозата на пациенти с хронична сърдечна недостатъчност. Резултатите от това проучване обаче не потвърждават оптимистичната прогноза - смъртността на пациентите, лекувани с каптоприл и лозартан, е почти еднаква..

Ирбесартан

Ирбесартан е високоспецифичен блокер на AT1 рецепторите. По отношение на химическата структура, той принадлежи към производни на имидазол. Има висок афинитет към AT1 рецепторите, 10 пъти по-висок от селективността на лосартан.

При сравняване на антихипертензивния ефект на ирбесартан в доза 150-300 mg / ден и лозартан в доза 50-100 mg / ден, беше отбелязано, че 24 часа след приложението ирбесартан намалява DBP по-значително от лозартан. След 4 седмици терапия, увеличете дозата, за да постигнете целевото ниво на DBP (Telmisartan

Телмисартан има инхибиторен ефект върху AT1 рецепторите, 6 пъти по-висок от този на лозартан. Това е липофилно лекарство, поради което прониква добре в тъканите.

Сравнението на антихипертензивната ефикасност на телмисартан с други съвременни лекарства показва, че той не отстъпва на нито един от тях..

Ефектът на телмисартан зависи от дозата. Увеличаването на дневната доза от 20 mg на 80 mg се придружава от двукратно увеличаване на ефекта върху SBP, както и по-значително намаляване на DBP. Увеличаването на дозата над 80 mg на ден не дава допълнително намаляване на кръвното налягане.

Валсартан

Постоянно намаляване на SBP и DBP настъпва след 2-4 седмици редовна употреба, подобно на други блокери на AT1 рецептори. Повишаване на ефекта се наблюдава след 8 седмици. Ежедневното проследяване на кръвното налягане показва, че валсартан не нарушава нормалния циркаден ритъм, а индексът T / P според различни източници е 60-68%. Ефективността не зависи от пол, възраст и раса. Валсартан не отстъпва по антихипертензивна ефикасност на амлодипин, хидрохлоротиазид и лизиноприл, като ги превъзхожда по толерантност.

В проучването VALUE, което стартира през 1999 г. и включва 14 400 пациенти с хипертония от 31 държави, сравнителната оценка на ефективността на ефекта на валсартан и амлодипин върху крайните точки ще даде възможност да се реши дали те имат предимства при повлияване на риска, както при сравнително нови лекарства. развитието на усложнения при пациенти с хипертония в сравнение с диуретици и бета-блокери.