Категория

Интересни Статии

1 Йод
Прогестерон при жени: нормални, повишени, намалени хормонални нива, за които са отговорни прогестероновите препарати
2 Рак
Показания за терапия с радиоиод на щитовидната жлеза, предимства и недостатъци на процедурата
3 Хипофиза
Възможен ли е джинджифил при диабет и колко?
4 Хипофиза
Отстраняване на възли на щитовидната жлеза с лазер
5 Хипофиза
Сякаш има бучка в гърлото: какво може да бъде и как да се лекува?
Image
Основен // Хипофиза

Използването на блокери на ангиотензиновите рецептори при лечението на артериална хипертония


Какво е предимството на блокерите на ангиотензиновите рецептори пред другите класове антихипертензивни лекарства, по-специално пред АСЕ инхибиторите? Каква е сравнителната ефикасност на различните блокери на ангиотензиновите рецептори? Въз основа на репреси

Какво е предимството на ангиотензиновите рецепторни блокери пред другите класове антихипертензивни лекарства, по-специално пред АСЕ инхибиторите?
Каква е сравнителната ефикасност на различните блокери на ангиотензиновите рецептори?

Въз основа на представителна извадка (1993) може да се твърди, че разпространението на артериалната хипертония (АХ) в Русия е 39,2% сред мъжете, 41,1% сред жените. В същото време само 58,9% от жените и 37,1% от мъжете знаят за наличието на болестта, 46,7% и 21,6% получават лечение (включително ефективно лечение - съответно 17,5% и 5,7%) (първи доклад експерти на Научното дружество за изследване на артериалната хипертония, Всеруското научно дружество по кардиология, Междуведомствения съвет по сърдечно-съдови заболявания, 2000). Понастоящем тактиката за управление на пациенти с хипертония се регулира от препоръките на експерти от Световната здравна организация (СЗО) и Международното общество за хипертония (IHP) (препоръки на WHO-IOG, 1999) и Националните препоръки за диагностика и лечение на хипертония, разработени на тази основа (All-Russian Scientific Дружество по кардиология, Секция за хипертония, 2001). Според тези препоръки целта на лечението на хипертонията е да се намали общият риск от сърдечно-съдова заболеваемост и смъртност, което предполага намаляване на кръвното налягане до целевото ниво (по-малко от 140/90 mm Hg), както и корекция на всички идентифицирани рискови фактори (например адекватно лечение на хиперхолестеролемия, захарен диабет). Тъй като курсовото лечение на хипертонията е неефективно (в повечето случаи хипертонията не може да бъде излекувана), пациентът трябва постоянно да получава индивидуално подбрана антихипертензивна терапия.

За дългосрочно лечение на хипертония в момента се използват b-блокери, диуретици, инхибитори на ангиотензин-конвертиращия ензим (ACE), блокери на ангиотензиновите рецептори, калциеви антагонисти и a-блокери. Както е известно, ангиотензин II играе важна роля в патогенезата на артериалната хипертония, която причинява вазоконстрикция, стимулиране на синтеза на алдостерон и неговото освобождаване, реабсорбция на натрий в бъбреците, растеж на сърдечния мускул, пролиферация на гладкомускулни клетки на кръвоносните съдове, повишена периферна норадренергична активност и редица други ефекти. Следователно, инхибиторите на ангиотензин конвертиращия ензим (АСЕ), които предотвратяват превръщането на ангиотензин I в ангиотензин II, и блокерите на ангиотензиновите рецептори, понастоящем се считат за най-обещаващи в лекарствената корекция на хипертония. Широко използваните АСЕ инхибитори, макар и високоефективни, имат редица странични ефекти (включително кашлица, ангиоедем) поради ефекта им върху метаболизма на брадикинин и вещество Р [4].

Блокерите на ангиотензиновите рецептори имат редица предимства пред АСЕ инхибиторите - те по-конкретно и ефективно потискат сърдечно-съдовите ефекти от активирането на ренин-ангиотензиновата система. Понастоящем тази „най-млада“ група антихипертензивни лекарства (първата от тях е лозартан, синтезиран през 1988 г.) е представена от редица лекарства, които се различават донякъде помежду си по своя механизъм на действие, фармакокинетични свойства..

Според тяхната химическа структура се разграничават производни на бифенил тетразол (лозартан, ирбесартан, кандесартан), нефенил нететразолови съединения (епросартан, телмисартан) и нехетероциклични съединения (валсартан); в зависимост от наличието на активен метаболит, пролекарства (лозартан, кандесартан) и активни лекарствени вещества (валсартан, ирбесартан, телмисартан, епросартан); в зависимост от вида на антагонизма с ангиотензин II - конкурентни антагонисти (лозартан, епросартан) и неконкурентни (валсартан, ирбесартан, кандесартан, телмисартан). Основните характеристики на различните блокери на ангиотензиновите рецептори са дадени в табл. 1.

Антихипертензивният ефект на ангиотензиновите рецепторни блокери е свързан преди всичко с потискането на вазоконстрикторния ефект на ангиотензин II, който се реализира чрез рецепторите на стените на кръвоносните съдове. В допълнение, блокадата на ангиотензин II рецепторите води до намаляване на секрецията на алдостерон, намаляване на реабсорбцията на натрий и вода в проксималния сегмент на бъбречните тубули..

Определена роля в хипотензивния ефект може да играе стимулирането на ангиотензиновите рецептори тип II при повишено (поради блокада на рецептори тип I) ниво на ангиотензин II. Предполага се, че стимулирането на втория тип рецептори за ангиотензин II може да доведе до вазодилатация и потискане на пролиферативните процеси..

В същото време електрофизиологичните проучвания при животни показват, че ангиотензин II, активирайки пресинаптичните ангиотензинови рецептори на норадренергични неврони в симпатиковата нервна система, увеличава освобождаването на норепинефрин. При изследване на ефекта на различни ангиотензинови рецепторни антагонисти (валсартан, ирбесартан, лозартан, епросартан) върху симпатиковото изтласкване, стимулирано при демабрирани нормотензивни плъхове чрез дразнене на гръбначния мозък, инхибиторният ефект се наблюдава само при епросартан [6]. По този начин в клиничната практика епросартанът (теветен) е единственото лекарство от своята група, което може да блокира както пресинаптични рецептори, така и ангиотензинови рецептори в кръвоносните съдове в терапевтични дози..

Блокерите на ангиотензиновите рецептори, използвани в терапевтични дози, намаляват средно систоличното кръвно налягане с 10-20 mm Hg. Изкуство. и диастоличен - с 10-15 mm Hg. Чл., Което е показано в голям брой изследвания. Максималното намаляване на кръвното налягане се постига при повечето пациенти след 3-4 седмици лечение.

Като пример, ето няколко клинични проучвания за ефективността на епросартан. 8-седмично двойно-сляпо, плацебо контролирано, рандомизирано, клинично (243 пациенти с лека до умерена артериална хипертония) проучване на епросартан (Teveten в доза от 600 mg веднъж дневно) показва, че лекарството понижава кръвното налягане значително по-ефективно от плацебо [3 ]: в групата на епросартан систоличното кръвно налягане намалява с 6 mm Hg. Арт., Диастоличен - със 7,5 mm Hg. Изкуство.; разликата в сравнение с резултатите в плацебо групата е статистически значима. Терапията се счита за ефективна, ако диастоличното налягане в седнало положение се понижи до 90 mm Hg. Изкуство. или понижението на диастолното кръвно налягане от изходното ниво е 10 mm Hg. Изкуство. и още. В групата на епросартан терапията е ефективна при 42% от пациентите, в групата на плацебо - при 21%.

Връзката между дозата на епросартан и нивото на намаляване на кръвното налягане е оценена в многоцентрово, двойно-сляпо, паралелно, плацебо-контролирано проучване, в което 364 пациенти са участвали с изходно диастолично кръвно налягане от 95-114 mm Hg. Изкуство. Ефикасността на терапията с епросартан в доза 400, 600, 800, 1200 mg веднъж дневно е оценена в сравнение с плацебо, продължителността на лечението е 8 седмици. Според получените резултати, оптималната начална доза на лекарството е 600 mg на ден [10].

В 13-седмично, двойно-сляпо, плацебо контролирано проучване с паралелна група [4] 243 пациенти са получавали епросартан в дневна доза от 400-800 mg веднъж или два пъти на ден. Дозата на лекарството се коригира през първите 9 седмици, докато се постигне оптималният антихипертензивен ефект, след което терапията с лекарството в ефективна доза продължава още 4 седмици. За пореден път се потвърждава хипотензивният ефект на епросартан (диастолното кръвно налягане намалява средно с 9 mm Hg в групата на лечение спрямо 4 mm Hg в групата на плацебо), а терапевтичният ефект е същият, когато лекарството се приема веднъж или два пъти на ден. Терапията с епросартан (приемана веднъж дневно) е била ефективна в 46,8% от случаите.

Няколко проучвания показват, че блокерите на ангиотензиновите рецептори са поне толкова ефективни, колкото АСЕ инхибиторите (Таблица 2). Например, по време на 26-седмично двойно-сляпо клинично проучване (528 пациенти на възраст 21-78 години с лека до умерена артериална хипертония) [2], терапията с епросартан в доза 400-600 mg на ден е по-ефективна от лечението с еналаприл в доза от 5-20 mg на ден. Има повече пациенти, при които е установено, че антихипертензивната терапия е ефективна в групата на епросартан (81,7%) в сравнение с групата на еналаприл (73,4%). При анализирането на получените резултати беше установено, че в подгрупата на пациенти в напреднала възраст честотата на случаите на „отговор на лечението“ е същата като при младите пациенти [1]. Подобни резултати са получени в друго проучване за сравнителна оценка на хипотензивния ефект на епросартан и еналаприл при лека до умерена артериална хипертония [7].

Сравнителната ефикасност на епросартан (400-800 mg дневно в две разделени дози) и еналаприл (10-40 mg дневно в една доза) при тежка хипертония е проучена в 10-седмично двойно-сляпо проучване, включващо 118 пациенти (78% от тях в над 65 годишна възраст) [8]. Дозата се титрира на всеки две седмици; ако е необходимо, към терапията се добавя хидрохлоротиазид (хипотиазид, 25 mg на ден). Терапията с епросартан води до по-значително намаляване на систолното и диастолното кръвно налягане в сравнение с еналаприл; допълнително предписване на диуретици се изисква и в двете групи при почти същия брой пациенти (39% от пациентите в групата на епросартан, 37% в групата на еналаприл). По този начин, в сравнение с еналаприл, епросартанът е по-ефективен за намаляване на повишеното систолично кръвно налягане при тежка хипертония..

Няколко проучвания са оценили ефективността на различни блокери на ангиотензиновите рецептори. Например 567 пациенти с лека и умерена артериална хипертония са участвали в 8-седмично проучване [5] (Таблица 3). Терапията с ирбесартан в доза от 300 mg на ден е малко по-ефективна от лечението с лозартан в доза от 100 mg на ден; делът на пациентите, отговорили на лечението, е съответно 52% и 42%. В 4-седмично, двойно-сляпо, рандомизирано клинично проучване при 60 пациенти е установено, че епросартан (600 mg веднъж дневно) е по-ефективен от лозартан (50 mg веднъж дневно). Пациентите, при които е установено, че терапията е ефективна, са 73% в групата на епросартан и 53% в групата на лозартан [9].

Най-важното изискване за съвременните антихипертензивни лекарства е високата продължителност на експозицията, която позволява да се контролира кръвното налягане в продължение на 24 часа. За да се оцени тежестта и продължителността на антихипертензивния ефект на лекарствата с удължено освобождаване, Американската администрация по храните и лекарствата (FDA) предложи през 1988-1990 г.... използвайте коефициента "край: пик" (корито: пик, T / P), тоест съотношението между най-малкото понижение на систолното или диастоличното налягане в края на междудозовия интервал и максималното му намаляване в разгара на лекарствения ефект. Оптимална изглежда хипотензивната терапия, при която няма значителни колебания в кръвното налягане през деня, т.е. този коефициент трябва да има тенденция към единство или до 100%. FDA препоръчва окончателното: пиково съотношение да бъде поне 50%; това означава, че съвременните антихипертензивни лекарства трябва да осигуряват намаляване на кръвното налягане 24 часа след приложението с поне 50% от намаляването на показателите през периода на максимален хипотензивен ефект. Това позволява ефективен контрол на кръвното налягане между дозите на лекарството; ниските колебания в кръвното налягане допринасят за намаляване на увреждането на съдовата стена и следователно честотата на сърдечно-съдовите усложнения на артериалната хипертония намалява.

Стойностите на T / P коефициента за различни блокери на ангиотензиновите рецептори са представени в таблица. 4.

С помощта на амбулаторно наблюдение на кръвното налягане е доказано, че еднократна доза блокери на ангиотензиновите рецептори осигурява контрол на кръвното налягане през целия ден, включително сутрин, когато рискът от развитие на съдови инциденти (инфаркт на миокарда и инсулти) е особено висок; само лозартан в някои случаи трябва да се използва два пъти дневно. Най-големите стойности на съотношението T / P (т.е. най-дългата продължителност на ефективно антихипертензивно действие) са открити при използване на епросартан, ирбесартан и кандесартан.

Високата ефективност на блокерите на ангиотензиновите рецептори се комбинира с добра поносимост. Според данни, получени в плацебо контролирани клинични проучвания, честотата на страничните ефекти по време на терапия с лекарства от тази група не се различава от тази в плацебо групата. По-специално, честотата на страничните ефекти по време на терапията с лозартан е 15,3% срещу 15,5% в групата на плацебо, по време на терапия с валсартан - 15,7% срещу 14,5%; честотата на нежеланите реакции по време на терапията с епросартан е дадена в таблица. 5. Много е важно лекарствата от тази група, за разлика от АСЕ инхибиторите, да не причиняват или влошават кашлицата. По този начин, блокерите на ангиотензиновите рецептори са доста безопасни; противопоказания за употребата им са само бременност, хиперкалиемия и двустранна стеноза на бъбречната артерия.

Според Националните препоръки за диагностика и лечение на артериална хипертония (2001), абсолютната индикация за използването на блокери на ангиотензиновите рецептори е непоносимост към АСЕ инхибитори (кашлица при тяхното използване), относителната индикация е застойна сърдечна недостатъчност. Последната препоръка се дължи на факта, че както е показано от Pitt B. et al. (1997), лозартан е в състояние да увеличи продължителността на живота при пациенти с хронична сърдечна недостатъчност.

Трябва да се отбележи обаче, че инхибирането на симпатоадреналната и ангиотензин-алдостероновата системи от епросартан води до значително намаляване на систолното кръвно налягане, поради което употребата на това лекарство е обещаваща при изолирана систолна хипертония, артериална хипертония след инсулт, затлъстяване, стрес, метаболитна, алкохолна хипертония ( Кобалава Ж.Д., Моисеев В.С., 2000).

Фармакологична група - ангиотензин II рецепторни антагонисти (AT1-подтип)

Лекарствата от подгрупата са изключени. Активиране

Описание

Антагонисти на рецептора на ангиотензин II или AT блокери1-рецептори - една от новите групи антихипертензивни лекарства. Той комбинира лекарства, които модулират функционирането на ренин-ангиотензин-алдостероновата система (RAAS) чрез взаимодействие с ангиотензиновите рецептори.

RAAS играе важна роля в регулирането на кръвното налягане, патогенезата на артериалната хипертония и хроничната сърдечна недостатъчност (CHF), както и редица други заболявания. Ангиотензините (от ангио - съдови и тензио - напрежение) са пептиди, образувани в тялото от ангиотензиноген, който е гликопротеин (алфа2-глобулин) на кръвна плазма, синтезирана в черния дроб. Под въздействието на ренин (ензим, образуван в юкстагломеруларния апарат на бъбреците), ангиотензиногенният полипептид, който не притежава пресорна активност, се хидролизира, образувайки ангиотензин I, биологично неактивен декапептид, който лесно се подлага на допълнителни трансформации. Под действието на ангиотензин-конвертиращия ензим (АСЕ), който се образува в белите дробове, ангиотензин I се превръща в октапептид - ангиотензин II, който е силно активно ендогенно пресорно съединение.

Ангиотензин II е основният ефектор пептид на RAAS. Има силно вазоконстрикторно действие, повишава OPSS, причинява бързо повишаване на кръвното налягане. В допълнение, той стимулира секрецията на алдостерон и във високи концентрации увеличава секрецията на антидиуретичен хормон (повишена реабсорбция на натрий и вода, хиперволемия) и предизвиква симпатикова активация. Всички тези ефекти допринасят за развитието на хипертония..

Ангиотензин II се метаболизира бързо (полуживот - 12 минути) с участието на аминопептидаза А до образуване на ангиотензин III и след това под въздействието на аминопептидаза N - ангиотензин IV, които имат биологична активност. Ангиотензин III стимулира производството на алдостерон от надбъбречните жлези, има положителна инотропна активност. Ангиотензин IV, вероятно участващ в регулирането на хемостазата.

Известно е, че освен RAAS на системния кръвен поток, чието активиране води до краткосрочни ефекти (включително като вазоконстрикция, повишено кръвно налягане, секреция на алдостерон), има локални (тъканни) RAAS в различни органи и тъкани, вкл. в сърцето, бъбреците, мозъка, кръвоносните съдове. Повишената активност на тъканния RAAS определя дългосрочните ефекти на ангиотензин II, които се проявяват чрез структурни и функционални промени в прицелните органи и водят до развитие на патологични процеси като хипертрофия на миокарда, миофиброза, атеросклеротични лезии на мозъчните съдове, увреждане на бъбреците и др..

Понастоящем е показано, че при хората, в допълнение към ACE-зависимия път за превръщане на ангиотензин I в ангиотензин II, съществуват и алтернативни пътища, включващи химази, катепсин G, тонин и други серинови протеази. Химазите, или химотрипсин-подобни протеази, са гликопротеини с молекулно тегло около 30 000. Химазите имат висока специфичност за ангиотензин I. В различните органи и тъкани преобладават ACE-зависими или алтернативни пътища на образуване на ангиотензин II. По този начин в тъканта на човешкия миокард са открити сърдечна серинова протеаза, нейната ДНК и иРНК. Освен това, най-голямото количество от този ензим се съдържа в миокарда на лявата камера, където пътят на химазата представлява повече от 80%. Зависимото от хемаза образуване на ангиотензин II преобладава в интерстициума на миокарда, адвентицията и съдовите среди, докато АСЕ-зависимото - в кръвната плазма.

Ангиотензин II може също да се образува директно от ангиотензиноген чрез реакции, катализирани от тъканния плазминогенен активатор, тонин, катепсин G и др..

Смята се, че активирането на алтернативни пътища за образуване на ангиотензин II играе важна роля в процесите на сърдечно-съдово ремоделиране..

Физиологичните ефекти на ангиотензин II, подобно на други биологично активни ангиотензини, се реализират на клетъчно ниво чрез специфични ангиотензинови рецептори.

Към днешна дата е установено съществуването на няколко подтипа ангиотензинови рецептори: AT1, AT2, AT3 и AT4 и т.н.

При хората са идентифицирани и най-пълно проучени два подтипа на мембранно свързани G-протеинови рецептори, свързани с ангиотензин II - подтипове на AT1 и AT2.

AT1-рецепторите са локализирани в различни органи и тъкани, главно в съдовите гладки мускули, сърцето, черния дроб, надбъбречната кора, бъбреците, белите дробове, в някои области на мозъка.

Повечето от физиологичните ефекти на ангиотензин II, включително неблагоприятните, се медиират от AT1-рецептори:

- артериална вазоконстрикция, вкл. вазоконстрикция на артериолите на бъбречните гломерули (особено еферентни), повишено хидравлично налягане в бъбречните гломерули,

- повишена реабсорбция на натрий в проксималните бъбречни тубули,

- секреция на алдостерон от надбъбречната кора,

- секреция на вазопресин, ендотелин-1,

- повишено освобождаване на норепинефрин от симпатиковите нервни окончания, активиране на симпатико-надбъбречната система,

- пролиферация на съдови клетки на гладката мускулатура, интимна хиперплазия, хипертрофия на кардиомиоцитите, стимулиране на съдовите и сърдечни процеси на ремоделиране.

При артериална хипертония на фона на прекомерно активиране на RAAS, AT-медиирано1-рецепторните ефекти на ангиотензин II пряко или косвено допринасят за повишаване на кръвното налягане. В допълнение, стимулирането на тези рецептори е придружено от увреждащия ефект на ангиотензин II върху сърдечно-съдовата система, включително развитието на миокардна хипертрофия, удебеляване на артериалните стени и др..

AT-медиирани ефекти на ангиотензин II2-рецепторите са открити едва през последните години.

Голям брой AT2-рецептори, открити във феталните тъкани (включително мозъка). В постнаталния период броят на AT2-рецепторите в човешките тъкани намалява. Експериментални изследвания, по-специално при мишки, при които генът, кодиращ АТ, е бил нарушен2-рецептори, предполагат тяхното участие в процесите на растеж и съзряване, включително клетъчна пролиферация и диференциация, развитие на ембрионални тъкани, както и формиране на експлораторно поведение.

AT2-рецептори се намират в сърцето, кръвоносните съдове, надбъбречните жлези, бъбреците, някои области на мозъка, репродуктивните органи, вкл. в матката, атрезирани яйчникови фоликули, както и в кожни рани. Беше показано, че броят на AT2-рецепторите могат да се увеличат с увреждане на тъканите (включително кръвоносни съдове), миокарден инфаркт, сърдечна недостатъчност. Предполага се, че тези рецептори могат да участват в процесите на регенерация на тъканите и програмирана клетъчна смърт (апоптоза).

Последните проучвания показват, че сърдечно-съдовите ефекти на ангиотензин II, медиирани от AT2-рецептори, противоположни на ефектите, причинени от АТ възбуждане1-рецептори и са относително слабо изразени. AT стимулация2-рецептори, придружени от вазодилатация, инхибиране на клетъчния растеж, вкл. потискане на клетъчната пролиферация (ендотелни и гладкомускулни клетки на съдовата стена, фибробласти и др.), инхибиране на хипертрофия на кардиомиоцитите.

Физиологичната роля на рецепторите за ангиотензин II от тип II (AT2) при хората и връзката им със сърдечно-съдовата хомеостаза в момента не е напълно изяснена.

Синтезирани са високоселективни AT антагонисти2-рецептори (CGP 42112A, PD 123177, PD 123319), които се използват в експериментални изследвания на RAAS.

Други рецептори за ангиотензин и тяхната роля при хората и животните са слабо разбрани..

АТ подтипове бяха изолирани от плъх мезангиум клетъчна култура1-рецептори - AT и AT, различаващи се по афинитет към пептидни агонисти на ангиотензин II (тези подтипове не са открити при хора). AT изолиран от плацентата на плъхове1s-подтип рецептори, чиято физиологична роля все още не е ясна.

AT3-рецептори с афинитет към ангиотензин II се намират върху мембраните на невроните, тяхната функция е неизвестна. AT4-рецепторите се намират в ендотелните клетки. Взаимодействайки с тези рецептори, ангиотензин IV стимулира освобождаването на инхибитор на активатора на плазминоген тип 1 от ендотела. AT4-рецептори се намират и върху мембраните на невроните, вкл. в хипоталамуса, вероятно в мозъка, те медиират когнитивните функции. Тропичност към AT4-рецептори, в допълнение към ангиотензин IV, също и ангиотензин III.

Дългосрочните изследвания на RAAS не само разкриха значението на тази система в регулирането на хомеостазата, в развитието на сърдечно-съдовата патология, ефекта върху функциите на целевите органи, сред които най-важни са сърцето, кръвоносните съдове, бъбреците и мозъка, но също така доведоха до създаването на лекарства, целенасочено въздействие върху отделни връзки на RAAS.

Научната основа за създаването на лекарства, които действат чрез блокиране на ангиотензиновите рецептори, е изследването на инхибиторите на ангиотензин II. Експериментални проучвания показват, че антагонистите на ангиотензин II, способни да блокират неговото образуване или действие и по този начин да намалят активността на RAAS, са инхибитори на образуването на ангиотензиноген, инхибитори на синтеза на ренин, инхибитори на образуването или активността на АСЕ, антитела, антагонисти на ангиотензиновите рецептори, включително синтетични, непептидни съединения специално блокиращи антитела1-рецептори и др..

Първият блокер на рецепторите за ангиотензин II, въведен в терапевтичната практика през 1971 г., е саралазин, пептидно съединение, подобно по структура на ангиотензин II. Саралазин блокира пресорния ефект на ангиотензин II и понижава тонуса на периферните съдове, намалява плазменото съдържание на алдостерон и понижава кръвното налягане. До средата на 70-те години обаче опитът с употребата на саралазин показва, че той притежава свойствата на частичен агонист и в някои случаи дава слабо предвидим ефект (под формата на прекомерна хипотония или хипертония). В същото време добър хипотензивен ефект се проявява при състояния, свързани с високо ниво на ренин, докато на фона на ниско ниво на ангиотензин II или с бързо инжектиране на кръвното налягане се повишава. Поради наличието на агонистични свойства, както и поради сложността на синтеза и необходимостта от парентерално приложение, саралазинът не получи широко практическо приложение.

В началото на 90-те години е синтезиран първият непептиден селективен AT антагонист1-рецептор, ефективен, когато се приема през устата - лозартан, който е получил практическа употреба като антихипертензивно средство.

Понастоящем се използват или се подлагат на клинични изпитвания в световната медицинска практика няколко синтетични непептидни селективни антитела.1-блокери - валсартан, ирбесартан, кандесартан, лозартан, телмисартан, епросартан, олмесартан медоксомил, азилсартан медоксомил, золарсартан, тазосартан (золасартан и тазосартан все още не са регистрирани в Русия).

Има няколко класификации на рецепторните антагонисти на ангиотензин II: по химична структура, фармакокинетични характеристики, механизъм на свързване с рецепторите и др..

По химична структура непептидните AT блокери1-рецепторите могат да бъдат разделени на 3 основни групи:

- бифенилови производни на тетразол: лозартан, ирбесартан, кандесартан, валсартан, тазосартан;

- бифенил нететразолови съединения - телмисартан;

- нефенил нететразолови съединения - епросартан.

Поради наличието на фармакологична активност, AT блокери1-рецепторите се разделят на активни дозирани форми и пролекарства. И така, самите валсартан, ирбесартан, телмисартан, епросартан имат фармакологична активност, докато кандесартан цилексетил става активен само след метаболитни трансформации в черния дроб.

В допълнение, AT1-блокерите се различават в зависимост от наличието или отсъствието на активни метаболити. Активни метаболити се намират в лозартан и тазосартан. Например, активният метаболит на лозартан, EXP-3174, има по-силен и по-дълготраен ефект от лосартан (по отношение на фармакологичната активност, EXP-3174 надвишава лосартан с 10-40 пъти).

По механизма на свързване с рецептори, AT блокери1-рецепторите (както и техните активни метаболити) се разделят на конкурентни и неконкурентни антагонисти на ангиотензин II. По този начин лозартанът и епросартанът се свързват обратимо с АТ1-рецептори и са конкурентни антагонисти (т.е. при определени условия, например с повишаване на нивото на ангиотензин II в отговор на намаляване на BCC, те могат да бъдат изместени от местата на свързване), докато валсартан, ирбесартан, кандесартан, телмисартан, както и активният метаболит на лозартан EXP -3174 действат като неконкурентни антагонисти и се свързват необратимо с рецепторите.

Фармакологичното действие на агентите от тази група се дължи на елиминирането на сърдечно-съдовите ефекти на ангиотензин II, вкл. вазопресор.

Смята се, че антихипертензивният ефект и други фармакологични ефекти на ангиотензин II рецепторните антагонисти се реализират по няколко начина (един пряк и няколко непреки).

Основният механизъм на действие на лекарствата от тази група е свързан с блокадата на AT1-рецептори. Всички те са силно селективни AT антагонисти.1-рецептори. Доказано е, че техният афинитет към AT1- надвишава тази на AT2-рецептори с хиляден фактор: за лосартан и епросартан - над 1000 пъти, телмисартан - над 3 хиляди, ирбесартан - 8,5 хиляди, активен метаболит на лозартан EXP-3174 и кандесартан - 10 хиляди, олмесартан - 12, 5 хиляди, валсартан - 20 хиляди пъти.

AT блокада1-рецептори предотвратява развитието на ефектите на ангиотензин II, медииран от тези рецептори, което предотвратява неблагоприятното въздействие на ангиотензин II върху съдовия тонус и е придружено от намаляване на повишеното кръвно налягане. Дългосрочната употреба на тези лекарства води до отслабване на пролиферативните ефекти на ангиотензин II върху съдовите гладкомускулни клетки, мезангиалните клетки, фибробластите, намаляване на хипертрофията на кардиомиоцитите и др..

Известно е, че AT1-рецепторите на клетките на юкстагломеруларния апарат на бъбреците участват в регулацията на освобождаването на ренин (съгласно принципа на отрицателната обратна връзка). AT блокада1-рецептори причинява компенсаторно увеличаване на активността на ренин, увеличаване на производството на ангиотензин I, ангиотензин II и др..

В условия на повишено съдържание на ангиотензин II на фона на AT блокада1-рецептори, се проявяват защитните свойства на този пептид, които се реализират чрез стимулиране на АТ2-рецептори и се изразява във вазодилатация, забавяне на пролиферативните процеси и др..

Освен това на фона на повишено ниво на ангиотензини I и II се получава образуването на ангиотензин- (1-7). Ангиотензин- (1–7) се образува от ангиотензин I под действието на неутрална ендопептидаза и от ангиотензин II под действието на пролил ендопептидаза и е друг ефектор пептид на RAAS, който има съдоразширяващо и натриуретично действие. Ефектите на ангиотензин- (1-7) се медиират чрез така наречения, все още неидентифициран, ATх рецептори.

Последните проучвания на ендотелната дисфункция при хипертония предполагат, че сърдечно-съдовите ефекти на блокерите на ангиотензиновите рецептори също могат да бъдат свързани с ендотелната модулация и ефекти върху производството на азотен оксид (NO). Получените експериментални данни и резултатите от отделни клинични проучвания са доста противоречиви. Може би на фона на AT блокадата1-рецептори, увеличава ендотел-зависимия синтез и освобождаване на азотен оксид, което допринася за вазодилатация, намаляване на агрегацията на тромбоцитите и намаляване на клетъчната пролиферация.

По този начин, специфичната блокада на AT1-рецептори дава възможност за изразен антихипертензивен и органопротективен ефект. На фона на AT блокадата1-рецептори, неблагоприятният ефект на ангиотензин II (и ангиотензин III, който има афинитет към ангиотензин II рецептори) върху сърдечно-съдовата система се инхибира и, вероятно, се проявява неговият защитен ефект (чрез стимулиране на AT2-рецептори), а действието на ангиотензин- (1-7) се развива чрез стимулиране на АТх -рецептори. Всички тези ефекти допринасят за вазодилатация и отслабване на пролиферативното действие на ангиотензин II върху съдовите и сърдечните клетки..

AT антагонисти1-рецепторите могат да проникнат през кръвно-мозъчната бариера и да инхибират активността на медиаторните процеси в симпатиковата нервна система. Блокиране на пресинаптичните AT1-рецептори на симпатикови неврони в централната нервна система, те инхибират освобождаването на норепинефрин и намаляват стимулацията на съдовите гладкомускулни адренергични рецептори, което води до вазодилатация. Експериментални проучвания показват, че този допълнителен механизъм на съдоразширяващо действие е по-характерен за епросартан. Данните за ефекта на лозартан, ирбесартан, валсартан и др. Върху симпатиковата нервна система (който се проявява при дози, надвишаващи терапевтичните) са много противоречиви.

Всички блокери на AT рецептори1 действа постепенно, антихипертензивният ефект се развива плавно, в рамките на няколко часа след приемане на единична доза и продължава до 24 часа. При редовна употреба обикновено се постига изразен терапевтичен ефект след 2-4 седмици (до 6 седмици) от лечението.

Характеристиките на фармакокинетиката на лекарствата от тази група правят използването им от пациентите удобно. Тези лекарства могат да се приемат със или без храна. Единична доза е достатъчна, за да осигури добър хипотензивен ефект през деня. Те са еднакво ефективни при пациенти от различен пол и възраст, включително пациенти над 65 години.

Клиничните проучвания показват, че всички блокери на ангиотензиновите рецептори имат висок антихипертензивен и изразен органопротективен ефект и се понасят добре. Това им позволява да се използват, заедно с други антихипертензивни лекарства, за лечение на пациенти със сърдечно-съдова патология..

Основната индикация за клиничната употреба на ангиотензин II рецепторни блокери е лечението на артериална хипертония с различна тежест. Възможна монотерапия (за лека артериална хипертония) или в комбинация с други антихипертензивни лекарства (за умерени и тежки форми).

В момента, съгласно препоръките на СЗО / IOG (Международно общество за хипертония), се дава предпочитание на комбинираната терапия. Най-рационалната за ангиотензин II рецепторните антагонисти е комбинацията им с тиазидни диуретици. Добавянето на диуретик в ниски дози (напр. 12,5 mg хидрохлоротиазид) може да подобри ефективността на терапията, както се вижда от резултатите от рандомизирани многоцентрови проучвания. Създадени са препарати, които включват тази комбинация - Гизаар (лозартан + хидрохлоротиазид), Ко-диован (валсартан + хидрохлоротиазид), Коапровел (ирбесартан + хидрохлоротиазид), Атаканд Плюс (кандесартан + хидрохлоротиазид) (теликардис + хидрохлоротиазис плюс, хидрохлоротиазид).

Редица многоцентрови проучвания (ELITE, ELITE II, Val-HeFT и др.) Са показали ефективността на използването на някои AT антагонисти1-рецептори в CHF. Резултатите от тези проучвания са неясни, но като цяло те показват висока ефективност и по-добър (в сравнение с АСЕ инхибиторите) толерантност.

Резултатите от експериментални и клинични проучвания показват, че AT рецепторни блокери1-подтип не само предотвратяват процесите на сърдечно-съдово ремоделиране, но и предизвикват обратното развитие на хипертрофия на лявата камера (LVH). По-специално беше показано, че при продължителна терапия с лозартан пациентите показват тенденция към намаляване на размера на лявата камера по време на систола и диастола, увеличаване на контрактилитета на миокарда. Регресия на LVH се наблюдава при продължителна употреба на валсартан и епросартан при пациенти с артериална хипертония. Някои рецепторни блокери от АТ подтипа1 установи способността да подобрява бъбречната функция, вкл. с диабетна нефропатия, както и показатели за централна хемодинамика при ХСН. Засега клиничните наблюдения относно ефекта на тези агенти върху прицелните органи са малко, но изследванията в тази област продължават активно..

Противопоказания за употребата на ангиотензин AT блокери1-рецептори са индивидуална свръхчувствителност, бременност, кърмене.

Данните, получени в експерименти с животни, показват, че агентите, които имат директен ефект върху RAAS, могат да причинят увреждане на плода, смърт на плода и новороденото. Особено опасен е ефектът върху плода през II и III триместър на бременността, тъй като възможно развитие на хипотония, хипоплазия на черепа, анурия, бъбречна недостатъчност и смърт при плода. Преки индикации за развитието на такива дефекти при прием на AT блокери1-няма рецептори, но средствата от тази група не трябва да се използват по време на бременност и ако се установи бременност по време на периода на лечение, те трябва да се преустановят.

Няма информация за способността на AT блокерите1-рецепторите проникват в кърмата на жените. При експерименти с животни обаче беше установено, че те проникват в млякото на лактиращи плъхове (значителни концентрации не само на самите вещества, но и на техните активни метаболити се откриват в млякото на плъхове). В тази връзка, AT блокери1-рецепторите не се използват при кърмещи жени и ако е необходима терапия за майката, кърменето се спира.

Трябва да се въздържате от употребата на тези лекарства в педиатричната практика, тъй като безопасността и ефективността на тяхната употреба при деца не са определени..

За терапия с AT антагонисти1 ангиотензинови рецептори, има редица ограничения. Трябва да се внимава при пациенти с намалена BCC и / или хипонатриемия (по време на лечение с диуретици, ограничаване на приема на сол с диета, диария, повръщане), както и при пациенти на хемодиализа, тъй като възможно е развитие на симптоматична хипотония. Оценка на съотношението риск / полза е необходима при пациенти с реноваскуларна хипертония поради двустранна стеноза на бъбречна артерия или стеноза на бъбречна артерия на единичен бъбрек. прекомерното инхибиране на RAAS в тези случаи увеличава риска от тежка хипотония и бъбречна недостатъчност. Трябва да се използва с повишено внимание при аортна или митрална стеноза, обструктивна хипертрофична кардиомиопатия. На фона на нарушена бъбречна функция е необходимо проследяване на серумните нива на калий и креатинин. Не се препоръчва за пациенти с първичен хипералдостеронизъм, тъй като в този случай лекарствата, които инхибират RAAS, са неефективни. Няма достатъчно данни за употребата при пациенти с тежко чернодробно заболяване (например с цироза).

Досега съобщените нежелани реакции при ангиотензин II рецепторни антагонисти обикновено са леки, преходни и рядко налагат прекратяване на терапията. Общата честота на страничните ефекти е сравнима с плацебо, както се вижда от резултатите от плацебо-контролирани проучвания. Най-честите неблагоприятни ефекти са главоболие, световъртеж, обща слабост и др. Антагонистите на ангиотензиновите рецептори не влияят пряко върху метаболизма на брадикинин, вещество Р, други пептиди и в резултат не предизвикват суха кашлица, която често се появява по време на лечение с АСЕ инхибитори.

При прием на лекарства от тази група няма ефект на хипотония от първата доза, който се появява при прием на АСЕ инхибитори, а внезапната отмяна не е придружена от развитие на рибаунд хипертония.

Резултатите от многоцентрови плацебо контролирани проучвания показват висока ефикасност и добра поносимост на АТ антагонистите1-рецептори за ангиотензин II. Засега обаче тяхното използване е ограничено от липсата на данни за дългосрочните ефекти от тяхното използване. Според експерти на СЗО / MTF, тяхното използване за лечение на артериална хипертония е препоръчително в случай на непоносимост към АСЕ инхибитори, по-специално при индикация за анамнеза за кашлица, причинена от АСЕ инхибитори.

Продължават множество клинични проучвания, вкл. и мултицентър, посветен на изследването на ефикасността и безопасността на употребата на антагонисти на рецепторите на ангиотензин II, техния ефект върху смъртността, продължителността и качеството на живот на пациентите и в сравнение с антихипертензивните лекарства и други лекарства при лечението на артериална хипертония, хронична сърдечна недостатъчност, атеросклероза и др..

Блокери на ангиотензиновите рецептори: списък на най-добрите лекарства и техния механизъм на действие

Системата ренин-ангиотензин-алдостерон (RAAS) е отговорна за поддържането на нормално кръвно налягане в тялото. Той регулира обема на кръвта, изпомпвана от сърдечния мускул. Следователно, когато показателите на кръвното налягане се отклоняват от нормата, често се използват фармакологични лекарства, които засягат тази сложна верига от биохимични реакции.

Тези лекарства включват група, често срещана в кардиологията и терапията - блокери на ангиотензиновите рецептори. Приемът на хапчета от този тип ви позволява скоро да понижите кръвното налягане, да намалите тежестта върху сърцето и да предотвратите опасни последици за здравето.

Ролята на ангиотензин в лекарствата

За да разберете принципа на формиране на показателите на кръвното налягане и методите за въздействие върху него, трябва да прецените какви вещества участват в този процес. Тялото постоянно произвежда хормони и ензими. Три от тях влияят върху обема на плазмата в съдовете. Това са ренин, алдостерон и ангиотензин.

Когато кръвта попадне в бъбреците под действието на ренин, специален протеин, ангиотензиноген, се трансформира в ангиотензин 1. Това съединение не играе роля при формирането на кръвното налягане. С участието на ангиотензин-конвертиращия ензим (АСЕ) той се превръща в ангиотензин 2, който има вазоконстрикторни свойства. Също така, това съединение стимулира производството на алдостерон, което провокира активното освобождаване на калий от тялото, натрупването на натрий. Всичко това води до загуба на еластичност на съдовете, намаляване на способността да се противопоставят на повишено налягане в кръвния поток, развитие на артериална хипертония.

Поради постоянния неконтролиран ефект на ангиотензин II в тялото започват да се появяват патологични промени. Това води до хипертрофия на лявата камера, нарушен сърдечен ритъм, удебеляване на съдовите стени.

Важно: Ангиотензиновите рецепторни блокери (ARB) прекъсват веригата от биохимични реакции, което прави тялото по-малко чувствително към вазоконстрикторното действие на ангиотензин 2.

Механизъм на действие на антагонистите

Ангиотензиновите рецепторни блокери са голяма фармакологична група лекарства, които се използват при лечението на хипертония и други патологии на сърдечно-съдовата система и техните последствия..

Лекарствата от тази категория инхибират рецепторите, податливи на ангиотензин 2. Това свойство предотвратява свиването на съдовете и съответно повишаване на кръвното налягане. Те също така инхибират медиаторните процеси в симпатиковата нервна система, което прави възможно намаляването на нивото на освободен норепинефрин. Този хормон стимулира растежа на кръвното налягане.

Органопротективните свойства на ARB помагат за намаляване на стреса върху целевите органи, предотвратявайки усложнения от сърцето и бъбреците.

Класификация

ARB са разделени на групи в зависимост от активните съставки, които ги съставят..

Химическа класификация:

  • производни на бифенил тетразолин,
  • нететразолови бифенилови съединения,
  • нететразолови съединения от нефениловата серия.

ARB се различават и по фармакологична активност. Има две групи:

  • Лекарства с директно действие. Притежава активност, която се проявява веднага, когато лекарството попадне в тялото,
  • Пролекарства. Тази група се отличава с липсата на самостоятелна дейност. След прием на такива лекарства, активните вещества попадат в черния дроб, където се преобразуват под въздействието на неговите ензими. Едва след това се появява терапевтичният ефект..

Характеристики на лекарствената група

ARBs са способни да причинят постоянен спад на кръвното налягане след 2-6 седмици, когато се приемат редовно според указанията на лекар. През това време тялото се адаптира, разработва се защитна реакция на хормоните за намаляване на обема на плазмата в кръвния поток. Поради това съдовете не се стесняват и налягането остава в рамките на възрастовата норма.

След еднократна употреба през първите часове настъпва постепенно намаляване на кръвното налягане. Терапевтичният ефект остава през целия ден. Това позволява на пациента да приема хапчета, предписани от лекуващия лекар, само веднъж на всеки 24 часа..

Антагонистите на рецептора на ангиотензин 2 се приемат по всяко време на деня, независимо от приема на храна. Те също имат един и същ терапевтичен ефект върху пациенти от различни възрастови групи, пол..

За лечение на умерена и тежка артериална хипертония е препоръчително да се комбинират с тиазидни диуретици. По този начин показателите на кръвното налягане намаляват бързо и за дълго време. За да не се натоварва стомашно-чревния тракт чрез прием на допълнителни лекарства и за удобство на пациентите, са създадени комбинирани антихипертензивни лекарства. Те съдържат антагонисти на ангиотензиновите рецептори и хидрохлоротиазид.

Противопоказания

ARB се сравняват благоприятно с други антихипертензивни лекарства с малък списък от ограничения за употреба.

Поради липсата на пълни клинични и лабораторни изследвания в областта на педиатрията, ARBs нямат право да се използват за лечение на деца на възраст под 18 години.

Активните вещества са в състояние да проникнат през плацентарната бариера. Поради това те не се препоръчват за употреба по време на бременност. Доказано е отрицателното въздействие на ARB върху плода, което води до тежки патологии, нарушено вътрематочно развитие и смърт. Възможна бъбречна недостатъчност, мозъчен оток, хипотония.

На кърмещите жени е забранено лечението с лекарства от групата на антагонистите на ангиотензиновите рецептори. В проучвания, проведени върху експериментални животни, в майчиното мляко са открити високи концентрации на активни вещества и техните продукти на полуживот.

Лекарствата се предписват под наблюдението на лекуващия лекар на пациенти с нарушен натриев баланс в организма или редовно на хемодиализа..

Важно! Въпреки че блокерите се продават в аптека без рецепта, не се препоръчва да ги приемате сами. Преди да започнете лечението, трябва да бъдете изследвани.

Ефективни ARB

Всяко от лекарствата има различна активна съставка и фармакокинетика. Дозировката на лекарството и продължителността на лечението трябва да се избират за всеки пациент изключително от лекар, въз основа на характеристиките на здравето, съпътстващи патологии, възраст.

Списък на лекарствата, доказали се в медицината:

  • Блокчейн. Добре се понася от пациентите. Насърчава елиминирането на излишната пикочна киселина от тялото, предпазва бъбреците от действието на високо налягане, особено при пациенти със захарен диабет. Използва се в комбинация с диуретици. Подобрява кръвообращението в мозъчните съдове, помага за нормализиране на метаболитните процеси и стимулира паметта. Цена - около 400 рубли,
  • Теветен. Ефективно понижава кръвното налягане, без да влияе на сърдечната честота, нивата на захар и триглицериди в плазмата. Подобрява кръвообращението в бъбреците. Не се препоръчва едновременната употреба с инхибитори на ангиотензин конвертиращия ензим при пациенти с нефропатия. Противопоказания: бременност и период на кърмене, индивидуална непоносимост към компонентите на лекарството, стеноза на бъбречната артерия. Цена - 1500-2000 рубли,
  • Ирбесартан. Абсорбира се от стомашно-чревния тракт в рамките на първия час. Достига максимална плазмена концентрация след 2 часа. Използва се при лечение на хипертония, усложнена от патологични процеси в бъбреците. Одобрен за лечение на пациенти с диабет тип II. При тежка хипертония е допустимо да се комбинира с блокери на калциевите канали, бета-блокери и диуретици. В този случай хипотензивният ефект на всички лекарства се увеличава.,
  • Атака и. Таблетките съдържат 8 или 16 mg от активната съставка - кандесартан. Терапевтичният ефект се появява след няколко часа след първата доза, продължава един ден. Не променя сърдечната честота. Голям плюс на лекарството е, че не причинява симптоми на отнемане. Според резултатите от изследванията Atakand намалява броя на усложненията под формата на сърдечна недостатъчност, подобрява съкратителната функция на лявата камера. Отнася се до група пролекарства, които започват да действат след трансформацията на активните вещества в черния дроб. Цена - 1500-2800 рубли,
  • Лосартан. Синтетичен блокер на рецепторите за ангиотензин 2, широко разпространен сред пациентите с хипертония. Той се абсорбира бързо от стомашно-чревния тракт, достигайки максимално плазмено ниво след 2 часа. Лекарството се екскретира с жлъчката и урината. Ефектът на Лосартан върху възрастните хора не се различава, поради което той често се използва при тяхното лечение. Подходящ за комбинирана терапия на артериална хипертония, усложнена от патологии на сърдечно-съдовата система, бъбреците, захарния диабет. Има органопротективен ефект върху прицелните органи. Под наблюдението на лекар е разрешено да се използва при деца на възраст над 12 години, стриктно следвайки инструкциите. Цена - 100 -500 рубли, в зависимост от броя на таблетките в опаковката,
  • Микардис. В допълнение към изразения хипотензивен ефект, той има органопротективни свойства. Предпазва сърцето от вредното въздействие на високото кръвно налягане, облекчава стреса, предотвратява развитието на усложнения. Намалява риска от смъртност от сърдечно-съдови патологии при по-възрастни пациенти. Противопоказания: нарушения на жлъчните пътища, деца под 18-годишна възраст, бременни и кърмещи жени. Цена - 1700-2300 рубли,

Важно! Артериалната хипертония е опасно заболяване, което се нуждае от комплексно и навременно лечение. Блокерите на ангиотензиновите рецептори ефективно помагат за намаляване на кръвното налягане с минимални странични ефекти и противопоказания.

  • Кардосал. Съдържа мощен антихипертензивен компонент - олмесартан. Терапевтичният ефект продължава през целия ден. При редовен прием дава стабилен резултат за 6-8 седмици. Няма синдром на отнемане. Той бързо отпуска кръвоносните съдове, подобрява кръвообращението и предотвратява мозъчния кръвоизлив. Цена - около 1000 рубли,
  • Лориста. Синтетичен антагонист, който ефективно блокира ангиотензиновите рецептори. След 2-3 часа достига максималната си концентрация в кръвта и започва да действа. Екскретира се с урината. Добре се понася от пациенти над 60 години, с усложнения на отделителната система, захарен диабет. Приемът на лекарството се счита за профилактично за предотвратяване на мозъчни инсулти и миокарден инфаркт..

Ангиотензинови рецепторни блокери: съвременни подходи за лечение на артериална хипертония

О. А. Кисляк

Сърдечно-съдовата заболеваемост (ССЗ) и смъртността (ССЗ) са тясно свързани с артериалната хипертония (АХ), чийто контрол е един от най-важните медицински проблеми. През последните години имаше значителни промени в дефиницията на подходите за диагностика и лечение на артериална хипертония (АХ). Доказано е, че връзката между нивото на кръвното налягане и риска от ССЗ и ССЗ е постоянна и не зависи от други рискови фактори.

На възраст 40–70 години, с повишаване на систолното кръвно налягане (SBP) с 20 mm Hg. и диастолично кръвно налягане (DBP) с 10 mm Hg. рискът от ССЗ и ССЗ се удвоява. В тази връзка въпросите, свързани със спецификацията на характеристиките на хипертонията, разработването на нови принципи за нейното лечение продължават да бъдат обект на множество изследвания, въз основа на които се създават рафинирани и проверени препоръки. Публикувани през 1997 г., материалите от VI доклада на Съвместната комисия за превенция, откриване и лечение на хипертония (JNC VI) са важна стъпка в промяната на нашето разбиране за подходите към пациентите с хипертония. През последните години препоръките на СЗО и IAH (1999) станаха широко разпространени. Въз основа на тези препоръки бяха създадени национални препоръки, включително в Русия (2001). По-нататъшното проучване на този проблем доведе до необходимостта от преразглеждане на някои разпоредби от тези препоръки, което обаче не променя общата им концепция..

И все пак, и това е особено важно, целта на лечението на хипертонията е максималното намаляване на кръвното налягане (АН) за намаляване на сърдечно-съдовата заболеваемост и смъртност. Нови предложения за класификация и лечение на хипертония са изложени в Насоките за лечение на хипертония на Европейското дружество по хипертония и Европейското дружество по кардиология (2003) и VII Доклад на Съвместната комисия за превенция, откриване и лечение на хипертония през 2003 г. (JNC VII).

В момента се препоръчва да се използват лекарства от 5 класа за лечение на хипертония: тиазидни диуретици, АСЕ инхибитори,? –Адренергични блокери, калциеви антагонисти и ангиотензинови рецепторни блокери, както и техните комбинации. По-късно антагонистите на ангиотензиновите рецептори са въведени в клиничната практика за лечение на пациенти с хипертония. Създаването и въвеждането на нови антихипертензивни лекарства в медицинската практика се дължи на различни причини, най-важната от които е необходимостта от въздействие върху патогенетичните механизми на АХ и ССЗ. Ренин-ангиотензин-алдостероновата система (RAAS) играе централна роля както при появата на хипертония, така и при изпълнението на патофизиологични процеси, които в крайна сметка водят до сериозни сърдечно-съдови усложнения като инсулт, инфаркт на миокарда, съдово ремоделиране, нефропатия, конгестивен сърдечна недостатъчност и др. (фиг. 1). В това отношение понижаването на кръвното налягане чрез блокиране на RAAS е патогенетично оправдано и обещаващо. Понастоящем лекарственият ефект върху RAAS може да се счита за установена терапевтична техника, използвана за лечение на артериална хипертония и превенция на ССЗ и ССЗ. Както инхибиторите на ангиотензин-конвертиращия ензим (ACE), така и блокерите на ангиотензиновите рецептори (BAR) намаляват ефектите на ангиотензин II (ATII) и са показали, че са ефективни при контролиране на хипертонията. В същото време АСЕ инхибиторите намаляват ефектите на ATII, като блокират последния етап от превръщането на ангиотензин I в ATII, а BAR (известни също като сартани) не пречат на образуването и циркулацията на ATII, но по-специално инхибират свързването на пептида с AT1 рецепторите. В допълнение към отчетлив хипотензивен ефект, и двата класа лекарства имат способността да упражняват органопротективен ефект..

Историята на създаването на BAR е свързана с изясняването на ролята на различни ATII рецептори, във връзка с което са се появили подходи за блокиране на RAAS чрез AT1 рецепторна система, алтернатива на ACE инхибиторите. Сега е известно, че ATII реализира своите ефекти чрез два вида рецептори - AT1 и AT2. Тези рецептори се намират в голямо разнообразие от тъкани и органи..

Основните свойства на AT1 рецепторите са медиация на вазоконстрикция и повишаване на кръвното налягане, реабсорбция на натрий в бъбречните тубули, клетъчна пролиферация, включително гладкомускулни клетки в кръвоносните съдове и сърцето, което води до ремоделиране на съдовата стена, миокардна хипертрофия, както и намаляване на ендотелната функция и увеличаване на транспорта на ниски липопротеини. плътност (LDL) в съдовата стена. За AT1-рецепторите също се характеризира с активиране на симпатико-надбъбречната система, повишена чувствителност на барорецепторите, задържане на течности в тялото. Свойствата на AT2 рецепторите са до голяма степен противоположни. Те насърчават клетъчната диференциация, регенерацията на тъканите, апоптозата и евентуално вазодилатация, потискат клетъчния растеж. Използването на ангиотензин II рецепторни блокери направи възможно блокирането на AT1 рецепторите, като същевременно се поддържа способността на циркулиращия ангиотензин II да взаимодейства с AT2 рецепторите, което допринася за допълнителни органопротективни ефекти. Основните разлики между BAR и ACE инхибиторите са именно в запазването на функцията на AT2-рецепторите (Таблица 1). Значението на тези ефекти на тези лекарства трудно може да бъде надценено..

Като пример за необходимостта от запазване на функцията на АТ2 рецепторите можем да посочим резултатите от проучвания на Busche et al. Те показаха, че при нормални условия експресията на AT1-рецептори се наблюдава при 40% от кардиомиоцитите, а експресията на AT2-рецептори - само при 10% от кардиомиоцитите. Когато обаче настъпи миокарден инфаркт, това съотношение се променя основно и в рамките на 7 дни след нараняване експресията на AT2 рецепторите се наблюдава при 50% от кардиомиоцитите.

Изолирани са производни на бифенил тетразол (лозартан, ирбесартан, кандесартан), производни на нефенил тетразолон (епросартан), производни на нефенил тетразол (телмисартан) и нехидроциклични съединения (валсартан). Фармакологичните характеристики на BAR имат значителни разлики, което със сигурност влияе върху продължителността на тяхното действие, ефективността на контрола на кръвното налягане и защитните свойства по отношение на сърдечно-съдовата система (CVS) (Таблица 2). Някои BAR, като лозартан, имат активни метаболити, други, като кандесартан, стават активни след метаболитни трансформации в черния дроб. BAR се различават и по механизма на действие. Някои членове на тази група са конкурентни блокери на AT1-рецепторите, обратимо свързващи се с тях (лозартан, епросартан). Що се отнася до валсартан, ирбесартан, кандесартан и телмисартан, те действат като неконкурентни ангиотензинови рецепторни блокери.

Всички лекарства от тази група се свързват с протеини с повече от 90%. Продължителността на действие на повечето BAR е значителна, което прави възможно контролирането на кръвното налягане 24 часа в денонощието, когато се приема лекарството веднъж дневно. Понякога само лозартан се предписва 2 пъти на ден. Важността на тези характеристики на биполярно разстройство трябва да се има предвид при оценка на органопротективните свойства на лекарствата и способността им да предотвратяват сериозни сърдечно-съдови усложнения (CVC). Редица проучвания показват, че в сутрешните часове (от 6.00 до 12.00) съществува повишен риск от ССЗ като внезапна смърт, остър миокарден инфаркт, ангина пекторис, тиха миокардна исхемия, мозъчен инсулт. Това се дължи и на повишаване на активността на симпатиковата нервна система (SNS), което води до повишаване на кръвното налягане сутрин. Активността на RAAS също влияе върху появата на сутрешното покачване на кръвното налягане. В проучвания на Gordon et al. беше показано, че през деня активността на плазмения ренин е по-ниска от тази през нощта и достига своя пик до 8.00. В последните проучвания са получени доказателства за по-сложни механизми за регулиране на циркадната вариабилност на кръвното налягане, но концепцията за важността на повишаването на плазмената активност на ренин запазва водещото си значение. В този смисъл контролът на BP BAR може да се счита за препоръчителен както от гледна точка на ефекта върху патофизиологичните механизми, водещи до сутрешното покачване на кръвното налягане, така и от гледна точка на защитата на пациентите през периода на началото на действието на лекарството по време на следващия сутрешен прием. Разликите в полуживота на лекарствата обаче засягат редица характеристики, свързани с контрола на кръвното налягане през деня. В този смисъл е от голямо значение да се определи такъв показател като съотношението на остатъчния ефект (степента на спадане на кръвното налягане 24 часа след приема на лекарството) към пиковия ефект (степента на спадане на кръвното налягане при максимума на лекарственото действие). Редица плацебо контролирани проучвания показват, че тази стойност надвишава 50% при всички биполярни разстройства. Телмисартан, лекарството с най-дълъг полуживот на елиминиране, е 92% за систолично кръвно налягане (SBP) и около 100% за диастолично кръвно налягане (DBP).

Добре известно е, че различният профил на страничните ефекти на съвременните антихипертензивни лекарства като диуретици? –Блокерите, ACE инхибиторите, блокерите на калциевите канали могат да ограничат придържането на пациентите към лечението и съответно общата ефективност на терапията. Доказано е, че вероятността от спиране на лечението при пациенти е значително свързана с вида на лекарството, предписано за начална терапия. Многобройни анализи на предписанията на различни антихипертензивни лекарства показват, че процентът на пациентите, продължаващи антихипертензивна терапия с биполярно разстройство в продължение на 2 години, е значително по-висок, отколкото при други лекарства (фиг. 2). Това се дължи, наред с други неща, на факта, че честотата на страничните ефекти при биполярно разстройство е същата като при използване на плацебо. Описаните нежелани реакции включват главоболие, замаяност, слабост, инфекции на горните дихателни пътища, миалгия. Особено трябва да се отбележи, че биполярното разстройство няма ефект върху нивото на брадикинин, което, от една страна, значително намалява честотата на нежелани събития, присъщи на АСЕ инхибиторите, като суха кашлица и ангиоедем, а от друга страна, избягва появата на бъбречни усложнения на АСЕ инхибиторите ( скорост на гломерулна филтрация и повишен серумен креатинин и хиперкалиемия). Противопоказания за употребата на BAR са бременност и индивидуална непоносимост. Лекарствата трябва да се използват с повишено внимание в случай на значителна бъбречна недостатъчност, патология на жлъчните пътища, поради факта, че BAR се екскретира главно от организма с жлъчка, със значителна дехидратация.

Органопротективният ефект на BAR и способността им да влияят на крайните точки са доказани в редица клинични проучвания. Първото завършено проучване от този вид е LIFE (Проучването на Лосартан за намаляване на крайната точка при хипертония). Резултатите от това проучване показаха, че BAR лекарството лозартан е по-ефективно за намаляване на сърдечно-съдовата заболеваемост, особено мозъчен инсулт, и смъртността в сравнение със "старото" антихипертензивно лекарство? –Блокер атенолол.

Бяха получени данни за високата ефикасност на BAR при пациенти със захарен диабет, което даде възможност да се препоръчат тези лекарства като лекарства от първи избор за лечение на пациенти с хипертония, захарен диабет тип II и диабетна нефропатия. Проучването RENAAL (Намаляването на крайните точки при NIDDM с антагониста на ангиотензин II лозартан) показва, че групата на лозартан в сравнение с плацебо показва 35% намаление на протеинурията, 25% намаляване на риска от удвояване на серумния креатинин и 28% намаление рискът от развитие на краен стадий на бъбречна недостатъчност. Изследването IDNT (Проучването за диабетна нефропатия на Ирбесартан) дава подобни резултати. Проучването IRMA 2 (Irbesartan MAU при пациенти с хипертония с диабет тип 2) показва, че биполярното лекарство ирбесартан причинява дозозависимо намаляване на честотата на микроалбцинурия. Резултатите от използването на BAP при пациенти с хипертония и миокардна хипертрофия на лявата камера са успешни. Пример за това е проучването CATCH (оценка на кандесартан при лечението на сърдечна хипертрофия). Според резултатите от това проучване, кандесартан не отстъпва на еналаприл по способността му да индуцира регресия на миокардната хипертрофия..

Съществуват и други данни, потвърждаващи високата ефикасност на BAR по отношение на миокардната хипертрофия..

Притежава независима фармакологична активност. Ефективен при дози от 80 mg и 160 mg. Установено е, че когато се използва лекарството в доза от 80 mg, то осигурява корекция на SBP и DBP при повече от 70% от пациентите. Бързо се абсорбира от стомашно-чревния тракт. Концентрацията на валсартан достига максимум 2 часа след поглъщане. Валсартан се понася добре. Като цяло честотата на нежеланите ефекти не се различава от плацебо. Валсартан не повлиява нивата на серумния холестерол, триглицеридите, глюкозата и пикочната киселина. Има данни за способността на валсартан да предизвика регресия на миокардната хипертрофия на лявата камера, лекарството се използва успешно при сърдечна недостатъчност, бъбречна нефропатия, захарен диабет. Основни изследвания VALUE, NAVIGATOR, MARVAL.

В случай на артериална хипертония, ирбесартан се предписва в доза от 150-300 mg веднъж дневно. В клинични проучвания е доказано, че лекарството осигурява надежден контрол на кръвното налягане при повече от 70% от пациентите.

Максималният ефект се развива с 4-8 часа, а продължителността на действието е повече от 24 часа. Началната доза е 4 mg веднъж дневно с последващо увеличение на дозата до 8-16 mg на ден. Според големи плацебо контролирани проучвания антихипертензивният ефект на кандесартан зависи от дозата. Антихипертензивният ефект се наблюдава при 81% от пациентите и пълно нормализиране на DBP при 74% от пациентите. Основни изследвания РЕШЕНИЕ, ЧАР, ОБХВАТ.

В контролирани многоцентрови клинични проучвания е показано, че лозартан в доза 50-100 mg на ден може да контролира нивата на кръвното налягане в продължение на 24 часа. Той намалява както SBP, така и DBP при пациенти с лека до умерена хипертония. Въпреки това, когато приемате лекарството в доза от 25 mg, лекарството трябва да се предписва 2 пъти на ден. Средно лозартан намалява SBP с 10–20% и DBP с 6–18%. Лекарството не развива непоносимост, когато се използва в продължение на 3 години. Общата честота на нежеланите реакции при лозартан е по-малка, отколкото при плацебо. Лосартан не повлиява липидите, глюкозата и други метаболитни параметри. Показана е основната възможност за използване на лозартан не само за лечение на хипертония при възрастни, но и при деца и юноши, което направи възможно включването на това лекарство в списъка на лекарствата, препоръчани за лечение на този контингент от пациенти. Основни изследвания LIFE, RENAAL, ELITE II, OPTIMAAL.

При артериална хипертония се предписва в дози от 40 до 160 mg. Характеризира се с най-дълго действие и най-високо съотношение остатъчен ефект / пиков ефект.

При лечението на пациенти с лека до умерена хипертония, епросартан може да се използва еднократно в доза 600–1200 mg. Според някои проучвания епросартанът е в състояние да намали DBP с 20% и SBP с 29%. Понася се добре. Честотата на нежеланите реакции е сравнима с тази на плацебо. Има данни за двоен ефект на епросартан - комбинация от AT1-блокада със симпатолитичен ефект. Основни изследвания МОЙСЕЙ, СТАРЛЕТ. Отделно трябва да се отбележи, че при много пациенти с хипертония биполярното разстройство може и трябва да се комбинира с други антихипертензивни лекарства. Обосновката за този подход са многобройните доказателства, че дори при хипертония от степен 1, монотерапията с каквито и да е антихипертензивни лекарства е ефективна само при 60% от пациентите, а при хипертония от 2 и 3 степен, както е показано в проучването HOT, антихипертензивната терапия е ефективна само при 25–40% от пациентите.... Освен това антихипертензивният ефект е анализиран само по отношение на DBP. Смята се, че най-рационалната комбинация от BAR с диуретици и калциеви антагонисти. Възможна е и комбинирана употреба на ACE инхибитори и BAR. Теоретичните предпоставки за такава комбинация се състоят в естественото желание да се осигури постигането на пълна блокада на RAAS както с цел нормализиране на кръвното налягане, така и за осигуряване на най-пълните органопротективни ефекти на тези лекарства. В редица проучвания е показано, че с комбинация от BAR и ACE инхибитор, по-специално с комбинация от лозартан и еналаприл, е възможно да се получи значително допълнително понижение на кръвното налягане. Същите данни бяха получени при оценка на резултатите от комбинираната употреба на епросартан и еналаприл.

1. Подкомитет за насоки. 1999 г. Световната здравна организация - Международно общество за хипертония, насоки за лечение на хипертония. J Hypertens 1999; 17: 151-183.
2. Препоръки за профилактика, диагностика и лечение на артериална хипертония. Артериална хипертония 2001; 7 (1) Приложение: 4-16.
2003 Европейско дружество по хипертония - Европейско общество по кардиология насоки за лечение на артериална хипертония. - J Hypertens 2003; 21: 1011-1053.
4. Седмият доклад на Съвместния национален комитет за превенция, откриване, оценка и лечение на високо кръвно налягане. Докладът на JNC 7. JAMA 2003; 289: 2560–2573.
5. Кобалава Ж.Д., Толкачева В.В. Цереброваскуларни усложнения на хипертонията. Възможности на ангиотензин II рецепторни антагонисти. Сърце, том 2, № 4, 2003, стр. 165-172.
6. Stephen S.C., Pershadsingh H.A., Ho C.I. и др. Идентифициране на телмисартан като уникален антагонист на ангиотензин II рецептор със селективен PRAR? –Модулираща дейност. Хипертония, кн. 43, 5, стр.993-1002.
7. Лазебник Л.Б., Милюкова О.М., Комисаренко И.А. Ангиотензин II рецепторни блокери. Москва, 2001, 56 с..
8. Lucius R., Galliant S., Busche S. Et al. Отвъд кръвното налягане: нови роли за ангиотензин II. Cell Mol Life Sci vol. 56, 1999, стр. 1008-1019.
9. Unger T. Понижаване на кръвното налягане и блокиране на ренин ангиотензиновата система. J. Hypertens, том 21, доп. 6, 2003, стр. S3-7.

Публикувано с разрешението на администрацията на Руския медицински вестник.

Top